PARP（Poly ADP-ribose polymerase）是一种DNA修复酶，在正常人体中涉及许多细胞过程，包括DNA修复、基因组稳定和调控细胞程序性死亡过程。PARP与BRCA共同调控细胞的DNA修复过程，即碱基切除修复和同源重组修复。PARP与细胞碱基切除修复过程相关，使用PARP抑制剂可以阻断PARP蛋白从DNA损伤位点脱落的过程，导致蛋白质无法脱落，DNA复制等过程无法顺利继续。而BRCA与细胞同源重组修复过程相关，发生BRCA突变的细胞无法进行同源重组修复，只能选择采用碱基切除修复的方式。因此，对发生了BRCA突变的癌细胞使用PARP抑制剂，能够导致癌细胞发生“合成致死”，杀灭癌细胞。
 

　　PARP抑制剂作为近年来肿瘤治疗领域的热门靶点，它靶向卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等众多实体瘤。在他拉唑帕尼（talazoparib）之前，已有三款PARP抑制剂获批。分别是奥拉帕尼（Olaparib）、卢卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）。他拉唑帕尼（talazoparib）是新一代PARP抑制剂，也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂，其能够抑制PARP-1与PARP-2，但不抑制PARG,对PTEN突变型细胞高度敏感。PARP参与单链DNA的修复，具有BRCA1/2突变的细胞对PARP抑制剂的毒性作用比较敏感。与已经上市的PARP抑制剂olaparib相比，他拉唑帕尼 理论上具有更强的抗肿瘤作用，因为它多了一个被称为“诱捕PARP”的作用，它可以把PARP分子困在DNA上，这样就阻止了DNA的复制。那么此药的临床效果到底如何呢？
 

　　2018年10月16日美国食品和药物管理局（FDA）宣布批准抗癌新药他拉唑帕尼用于治疗存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突变(gBRCAm)、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)患者。此次批准是基于EMBRACA研究的结果，该研究是一项开放、随机、双臂III期临床试验，也是目前为止在种系（遗传获得）BRCA 1/2突变阳性（gBRCA+）乳腺癌患者中开展的PARP抑制剂相关的规模最大的III期研究。该研究入组病人（n= 431）按2：1的比例随机分配接受他拉唑帕尼治疗或标准化疗方案（单药治疗：卡培他滨 、艾日布林 、吉西他滨或长春瑞滨）。在接受随机分组的431名患者中，287名接受他拉唑帕尼治疗，144名接受标准化疗。结果显示，他拉唑帕尼组PFS显著延长（8.6个月 vs 5.6个月，HR=0.542，P<0.0001），根据独立评估确定，他拉唑帕尼组总共37％的患者在1年时没有疾病进展或死亡，标准治疗组为20％。中期分期显示，他拉唑帕尼组中位OS为22.3个月，标准治疗组为19.5个月，差异无统计学意义（P = 0.11），他拉唑帕尼组死亡风险降低24%。接受他拉唑帕尼的患者的反应率为62.6％（95％CI,55.8-69.0），接受标准治疗的患者反应率为27.2％（95％CI,19.3-36.3）。与标准治疗组相比，他拉唑帕尼组中5.5％的患者完全应答。他拉唑帕尼组的中位反应时间为2.6个月，标准治疗组为1.7个月。24周时他拉唑帕尼组的临床获益率有显著改善(68.6% vs 36.1%)。接受他拉唑帕尼治疗的患者的中位反应持续时间为5.4个月，而接受标准治疗的患者为3.1个月。
 

　　EMBRACA研究显示，他拉唑帕尼相比化疗耐受性良好，无进展生存期和临床缓解情况改善显著，综合来看他拉唑帕尼 的临床效果还是相当令人满意的，明显提高患者的生存质量，期待他拉唑帕尼未来更广的应用前景，使更多乳腺癌患者获益。