激素受体阳性(ER+/PR+HER2-)的乳腺癌，是最常见的乳腺癌类型，约占乳腺癌的60%~70%也是发展较慢、预后较好的亚型。然而，PIK3CA是HR+/HER2-亚型乳腺癌中最常见的突变基因，PIK3CA的存在表明预后不良，约40%的患者有这种突变。PIK3CA突变会刺激肿瘤生长，并且与治疗应答不佳、预后很差相关。PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K作为信号通路的中继站，上游主要由细胞表面受体激活，如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体等。下游由激活的p110亚基催化PIP2转化为PIP3，其进一步激活AKT,AKT向多个下游效应器发出信号，包括mTORC1、NF-κB、Bcl-2等等，调节各种生理过程。在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖，因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MAPK信号通路激活是导致内分  泌治疗失败的重要原因。雌激素受体信号（ER）通路与生长因子受体信号（GFR）通路之间的串扰被认为是内分泌耐药（抵抗）的主要机制之一。
 

　　PIK3CA突变导致内源性Akt表达上调，导致乳腺癌细胞ER表达缺失，使得内分泌治疗失效；相反，抑制PI3K或Akt的活性可增强ER表达以恢复对内分泌治疗的敏感性，因此：PI3K通路活化程度与ER及其基因产物呈负相关。PI3K抑制剂阿培利司（Alpelisib）针对PIK3CA突变，可诱导ER转录增加，进而使ER信号上调，进而恢复对内分泌治疗的敏感性。PI3K途径中的蛋白质由4个不同的催化亚型组成，分别为：p110α、p110β、p110δ、p110γ。PI3Kα催化亚型（PIK3CA基因编码）对由RAS和RTK介导的PIK3CA突变驱动的肿瘤生长至关重要，与晚期乳腺癌内分泌抵抗密切相关。（PI3Kδ催化亚型主要在血液白细胞中超量表达，与血液系统恶性癌症密切相关）
 

　　阿培利司（Alpelisib）是针对PI3Kα亚型突变（又称为PIK3CA突变）的特异性PI3K抑制剂。所以，在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中，它可以抑制PI3K通路进而抑制细胞的增殖，同时可以恢复内分泌治疗的敏感性。2019年5月24日，FDA批准了诺华公司（Novartis）的PI3K抑制剂阿培利司（Alpelisib）上市，用于与内分泌疗法氟维司群联用，治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。值得关注的是，这是全球首款获批上市作用于实体肿瘤的PI3K抑制剂！
 

　　阿培利司能够获批，主要还是基于SOLAR-1的研究结果：主要终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，阿培利司+氟维司群对比安慰剂+氟维司群单药治疗，显著延长患者PFS,mPFS分别为11.0个月和5.7个月，mPFS接近两倍。SOLAR-1研究共计入组了572例PIK3CA基因突变（或未突变）的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，分为PIK3CA突变组（n=341）和PIK3CA非突变组（n=231），分别接受阿培利司+氟维司群，或安慰剂+氟维司群治疗。阿培利司（Alpelisib）是首个在乳腺癌患者的基因组亚群中显示出疗效的药物。该研究打开了乳腺癌临床基因组学研究的大门，因为它首次表明，基于患者肿瘤基因组谱的治疗可改善预后。