相关统计显示，在乳腺癌中约有15-20%呈HER2阳性，其中高达50%的转移性HER2阳性乳腺癌患者随着时间的推移发生脑转移。据资料显示，妥卡替尼是一种靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，此前已获批联合曲妥珠单抗和卡培他滨，用于晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，包括脑转移患者。
 

　　HER2CLIMB是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将妥卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。该试验入组的患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、T-DM1(ado-trastuzumab emtansine)治疗，48%的患者在入组研究时存在脑转移。
 

　　结果显示，妥卡替尼联合组的1年无进展生存率为33.1%，安慰剂联合组为12.3%，疾病进展或死亡风险降低了46%(95%可信区间为0.42-0.71;P<0.001)，无进展生存期的中位持续时间分别为7.8个月和5.6个月。妥卡替尼联合组和安慰剂联合组的2年总生存率分别为44.9%和26.6%(死亡风险比为0.66;95%CI为0.50-0.88;P=0.005)，中位总生存期分别为21.9个月和17.4个月。另外，在一项探索性研究分析中，研究者对HER2CLIMB入组的291例脑转移患者进行了评估。患者被随机分配为2：1的图卡替尼联合组(n = 198)和安慰剂联合组(n = 93)。在基线检查时有活动性脑转移和可测量颅内疾病的患者中，妥卡替尼组确诊的ORR-IC(颅内缓解率)为47.3%，对照组为20.0%。在这些患者中，妥卡替尼组的DOR-IC(颅内持续缓解时间)为6.8个月，对照组为3.0个月。在所有脑转移患者中，图卡替尼组和安慰剂组的1年CNS-PFS(中枢神经系统无进展生存期)分别为40.2%和0%(P<0.00001)，在活动性脑转移患者中，妥卡替尼组为35.0%，安慰剂组为0%(P<0.00001);在稳定性脑转移患者中，妥卡替尼组为53.3%，安慰剂组为0%(P=0.002)。此外，在脑转移患者中，妥卡替尼Tucatinib显著降低了64%至69%的脑进展或死亡风险，无论在登记时脑转移是否活跃或稳定。
 

　　少数患者(30名)经历了大脑的孤立性进展，并在局部治疗后继续接受研究指定的治疗。妥卡替尼组从大脑进展到继发进展(大脑或身体)的中位时间为7.6个月，对照组为3.1个月(P=0.02)，这突出了与辐射协同作用的潜力。与对照组相比，妥卡替尼组脑转移患者(中位OS 18.1 vs 12.0个月;P=0.005)和活动性脑转移患者(中位OS 20.7 vs 11.6个月;P=0.004)的CNS-OS也显著改善。妥卡替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高选择性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。以往的研究显示，不论是作为单一疗法还是与化疗和其他HER2靶向药物联合使用，妥卡替尼都显示出了抗癌活性。