乳腺癌在女性恶性肿瘤发病率中排名首位，占比在16%以上。如今应对乳腺癌人们已经陆续开发出不同类型的新药，在乳腺癌组织中可以检测到3种受体，分别是雌激素受体（ESr或Er）、孕酮受体(Pr)、表皮生长因子受体-2（HER-2），这3种受体为乳腺癌的治疗提供了靶点。也有10%~20%的乳腺癌患者体内3种受体都不表达，被称为三阴性乳腺癌。
 

　　妥卡替尼（tucatinib）是Seattle Genetics公司2020上半年获得FDA批准的一款HER-2激酶抑制剂药物，用于联合化疗（曲妥珠单抗和卡培他滨）治疗无法通过手术切除的晚期或转移性HER-2阳性乳腺癌患者，这些患者先前已接受过一种或多种HER-2疗法。HER-2阳性占乳腺癌患者的20%，而转移性HER-2阳性乳腺癌患者中超过25%会发生脑转移，这会导致患者预后不佳。
 

　　一项随机双盲安慰剂对照的全球关键性研究HER2CLIMB共招募了612例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者，既往曾接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗，其中48%患者有脑转移，脑转移既往是否接受过治疗以及是否稳定不影响患者参加研究。2:1随机分入妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨组，主要研究终点是总人群的无进展生存(PFS)，次要终点包括总人群的总生存(OS)、脑转移患者的PFS和基线有可测量病灶患者的客观缓解率(ORR)。
 

　　结果显示，该试验达到了无进展生存期(PFS)主要终点：与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效、将疾病进展或死亡风险显著降低了46%(中位PFS：7.8个月 vs 5.6个月;HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p<0.00001)。在中期分析时，该试验也达到了2个关键次要终点。
 

　　与曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组相比，妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的总生存期(OS)有所提高(中位OS：21.9个月 vs 17.4个月)、死亡风险降低34%(HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048)、客观缓解率提高近一倍(ORR：40.6% vs 22.8%)。对于基线时有脑转移的患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案也显示出优越的PFS数据(中位PFS：7.6个月 vs 5.4个月)、将疾病进展或死亡风险显著降低了52%(HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p<0.00001)。
 

　　在安全性方面，妥卡替尼组常见不良事件包括腹泻、手足综合征、恶心、疲劳和呕吐。妥卡替尼联合组的3级或以上腹泻和转氨酶升高，比安慰剂联合组更为常见。