根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的I/II 期研究结果，拉罗替尼在TRK融合阳性实体瘤儿科患者中产生了 93% 的“前所未有的”客观缓解率。
 

　　这项多中心、开放标签的研究于 2015 年 12 月至 2017 年 4 月在美国 8 个地点进行，共招募了 24 名患者。患者年龄从 1 个月到 21 岁不等，已被诊断为局部晚期或转移性实体瘤或已复发、进展或对可用疗法无反应的 CNS 肿瘤，无论TRK融合状态如何。17 名患者的肿瘤含有TRK融合，7 名患者没有。
 

　　22 名患者的反应可评估，其中 15 名患有TRK融合。14 名患者(93%;95% CI，68-100)均具有TRK融合，经研究者审查得出客观缓解。有 4 个完全反应 (CR) 和 10 个部分反应 (PR)。一名患者有最初的部分反应，在随后的评估中病情稳定。
 

　　独立放射学审查证实了 14 名 (93%) 患者的客观反应，有 2 名 CR 和 12 名 PR。没有记录 TRK 融合的所有 7 名患者都具有进展性疾病作为最佳反应。
 

　　“在这项研究中接受治疗的每位 TRK 融合阳性实体瘤患者的肿瘤都缩小了，”主​​要作者、达拉斯儿童健康吉尔癌症和血液疾病中心实验治疗项目负责人西奥多·W·莱奇 (Theodore W. Laetsch) 医学博士德克萨斯州在一份声明中说。“使用拉罗替尼看到的几乎普遍的反应率是前所未有的。”
 

　　在研究的这个剂量递增阶段，9 名患者对NTRK1呈阳性，1 名对NTRK2呈阳性，7 名对NTRK3融合呈阳性。患者最初诊断为婴儿纤维肉瘤 (n = 8)、其他软组织肉瘤 (n = 7)、甲状腺乳头状癌 (n = 2) 和其他 (n = 7)。17 名TRK融合癌患者中有 11 名 (65%)患有局部晚期疾病，其中 2 名 (12%) 患有婴儿纤维肉瘤，他们之前没有接受过全身治疗。
 

　　患者在 28 天的连续给药周期中每天口服两次拉罗替尼。队列 1 使用剂量列线图，根据年龄和体重分配剂量，以达到相当于成人每天两次 100 毫克剂量的曲线下面积 (AUC)。队列 2 使用了基于相同模型的剂量列线图，预测 AUC 相当于成人剂量 150 mg，每天两次。
 

　　根据年龄，队列 1 中的患者被分配的剂量范围为体表面积 (BSA) 调整后推荐的成人 II 期剂量 100 毫克，每天两次，而队列 2 中的患者被分配的剂量范围为 30相同 BSA 调整成人剂量的 % 至 208%。
 

　　在审查了队列 1 和 2 的数据后，该方案于 2016 年 9 月 12 日进行了修订，将入组的患者分配到队列 3 的剂量为 100 mg/m2每天两次，无论年龄大小，相当于最大剂量的 173%推荐的成人 2 期剂量。
 

　　在 17 例TRK融合患者中，1 例停止治疗，14 例继续治疗，2 例在中位 8.2 个月后接受了治愈性手术(IQR，5.2-9.5)。未达到中位反应持续时间。
 

　　未达到最大耐受剂量。在完成第 3 组入组后对安全性、药代动力学和客观反应进行分析后，研究人员将 100 mg/m2每天两次，每剂最多 100 mg，作为基于药代动力学的儿科患者的推荐 II 期剂量参数与成人用每剂 100 毫克治疗报告的参数相似。
 

　　所有入组患者都可评估安全性。队列 1 中的 4 名患者中的 3 名 (75%) 和队列 2 中 11 名中的 2 名 (18%) 分别接受了 1 至 4 次的患者内剂量递增。在队列 3 中，1 名 TRK 融合阴性神经母细胞瘤患者出现 3 级剂量限制性 ALT 升高。该患者未因该不良事件 (AE) 进行患者内剂量递增并停止治疗。没有其他患者出现剂量限制性毒性或因 AE 停用拉罗替尼。
 

　　24 名患者中有 21 名 (88%) 经历了 AE，但其中只有 4 名 (17%) 是 3 级治疗相关 AE。在超过 1 名患者中没有发生 3 级治疗相关 AE，并且没有归因于拉罗替尼的 4/5 级 AE。没有拉罗替尼相关的死亡或治疗死亡。
 

　　有 2 个与拉罗替尼相关的严重 AE，1 个 3 级恶心和 1 个 3 级射血分数降低。3 级射血分数下降发生在患者因疾病进行性停药后 28 天停用 拉罗替尼的随访期间。
 

　　西班牙马德里 Infantil Universitario Niño Jesús 医院临床试验部门的医学博士、博士 Lucas Moreno 在一篇随附的社论中称这项研究是“重大突破”。他写道，这种治疗在不影响生活质量的情况下产生了持久的、有临床意义的反应，而且这种治疗促进了以前无法手术的患者进行非致残性手术。
 

　　“总而言之，这项 I 期试验显示了拉罗替尼在患有NTRK融合的实体瘤儿童患者中的短期安全性和令人鼓舞的活性，并且在生物学原理、快速累积和纳入儿童年龄队列方面是一个典型的研究设计，这最大限度地提高了成功的机会，并为开发其他儿童癌症靶向药物铺平了道路，”莫雷诺写道。
 

　　2018 年 3 月，Loxo 和拜耳完成了向 FDA 滚动提交的新药申请(NDA)，用于治疗具有 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
 

　　该申请得到了2018 年 2 月发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果的支持，其中拉罗替尼通过独立审查的客观缓解率为 75%(95% CI，61-85)和 80%(95% CI) , 67-90) 通过研究者对 55 名可评估成年患者的评估。3根据独立评估，有 7 (13%) 名完全缓解、34 (62%) 名部分缓解和 5 (9%) 名患者病情稳定。
 

　　在 1 年时，71% 的回复仍在进行中。超过一半 (55%) 的患者在 1 年内保持无进展。中位随访 8.3 个月后，尚未达到中位缓解持续时间。中位随访 9.9 个月后的中位无进展生存期也是如此。