先前使用 BCR 信号通路抑制剂治疗失败的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者在使用维奈托克 (Venclexta) 治疗后的总体反应率为 65%。
 

　　在一项多中心、开放标签、非随机、II 期试验的中期分析中，研究人员观察到主要队列(n = 43)和 60%( 95% CI, 43-72) 对于参加扩展队列的人 (n = 48)。整个队列(N = 91)的 ORR 为 65%(95% CI，53-74)。
 

　　在分析时，主要队列的中位随访时间为 19 个月(IQR，9-27)，扩展队列的中位随访时间为 12 个月(IQR，8-15)。四十六名患者仍在接受治疗。
 

　　“对于在依鲁替尼 [Imbruvica] 治疗期间或之后进展的慢性淋巴细胞白血病患者，几乎没有有效的选择;我们的数据支持在该人群中使用 维奈托克 单药治疗，”第一作者、俄亥俄州立大学医学系血液科医学博士 John C. Byrd 等人写道。
 

　　“依鲁替尼耐药突变的数据显示了维奈托克 有可能根除依鲁替尼耐药克隆——这一发现以前在前瞻性临床试验的背景下没有报道过，代表了依鲁替尼耐药慢性淋巴细胞白血病管理方面的重要进展。随着新型靶向药物变得越来越广泛，在 BCR 抑制剂治疗期间或之后继续对疾病患者的治疗进行研究对于推进慢性淋巴细胞白血病的治疗至关重要，”Byrd 等人补充道。
 

　　维奈托克 是一种一流的口服选择性 BCL-2 抑制剂，可调节细胞凋亡。该药物已被 FDA 批准用于治疗具有 17p 缺失且先前至少接受过 1 种治疗的 CLL 患者。
 

　　患者最初被纳入研究的主要队列，但协议修订允许纳入扩展队列，以进一步确定维奈托克 在该人群中的活性。先前 BCR 抑制剂的清除期在主要队列中为 7 天，在扩展队列中为 3 天。
 

　　符合条件的成人既往接受过使用依鲁替尼或 idelalisib (Zydelig) 作为上次 BCR 抑制剂的 BCR 信号通路抑制剂治疗，需要根据 2008 IWCLL 标准进行治疗，ECOG 表现评分为 2 或更低，骨髓功能充足，肌酐清除率50 毫升/分钟或更高。包括所有 CLL 分子亚型的患者。
 

　　患者被分配到每天一次 20 毫克口服维奈托克，持续 1 周，然后每周增加至每天 50 毫克、100 毫克和 200 毫克的剂量，到第 5 周达到每天每天 400 毫克的最终剂量。在扩展队列中，对于在筛选期间具有快速进展临床迹象的高肿瘤负荷患者，允许在第 3 周前将剂量加速增加至每天 400 mg。对于在第 12 周进行反应评估后对治疗没有反应的患者，在扩展队列中允许将维奈托克 的剂量增加至 600 mg。
 

　　治疗持续长达 2 年或直至疾病进展或因其他原因停止治疗，当时患者被排除在研究之外。
 

　　在数据截止时，26 名患者经历了疾病进展事件。研究人员评估的所有患者的中位进展时间为 24.7 个月(95% CI，19.6 至未达到)。在 12 个月时，估计有 80%(95% CI，69-87)的患者没有进展。33 名患者在数据截止时发生了无进展生存 (PFS) 事件。中位 PFS 为 24.7 个月(95% CI，19.2 至未达到)，估计 12 个月 PFS 为 75%(95% CI，64-83)。
 

　　中位总生存期 (OS) 未达到(95% CI，27.8-未达到)，估计 12 个月 OS 为 91%(95% CI，83-95)。15 名患者出现复发或疾病进展。
 

　　在有反应的患者中，未达到中位反应持续时间(95% CI，17.6-未达到)。估计 88% (95% CI, 76-95) 的患者在 12 个月时仍有反应。
 

　　17 名患者在研究期间死亡，其中 6 人在最后一剂维奈托克 后 30 天内因不良事件 (AE) 死亡，7 人因进展死亡。
 

　　总共有 45 名患者在研究期间停用了维奈托克 ，其中 27 名在主要队列中，18 名在扩展队列中。进展 (24%) 是停药的主要原因，其次是 Richter 的转变 (5%)。
 

　　总体而言，任何级别最常见的 AE 是中性粒细胞减少 (62%)、恶心 (57%)、贫血 (53%)、腹泻 (52%) 和血小板减少 (47%)。这些 AE 的频率在主要队列和扩展队列中相似。
 

　　3/4 级治疗出现的不良事件 (TEAE) 主要是血液学的，包括中性粒细胞减少 (51%)、贫血 (29%)、血小板减少 (29%)、白细胞计数减少 (19%) 和淋巴细胞计数减少。 15%)。
 

　　45 名患者 (50%) 经历了严重的 AE，包括发热性中性粒细胞减少症 (11%) 和肺炎 (6%)。可能与维奈托克 治疗相关的严重不良事件包括发热性中性粒细胞减少症(n = 2)、肺炎(n = 1)、钾水平升高(n = 1)、高磷酸血症(n = 1)和高钾血症(n = 1)。
 

　　意大利罗马 Sapienza 大学细胞生物技术和血液学系的 Francesca R. Mauro 医学博士、博士和医学博士 Robin Foá 在一篇随附的社论中讨论了 BCR 信号通路抑制后维奈托克 的价值。
 

　　他们写道：“这项试验的结果表明，维奈托克 有能力通过 BCL-2 抑制来克服 TP53 突变的负面影响，以及因突变出现而导致的依鲁替尼耐药性。”“这一新信息对于优化依鲁替尼治疗进展的慢性淋巴细胞白血病患者非常重要。综上所述，该试验的结果令人欣慰并具有相关的临床意义，尤其是现在依鲁替尼已被批准作为慢性淋巴细胞白血病患者的一线治疗药物。随着正在进行的随机试验调查涉及维奈托克的一线联合方案，下一个要解决的问题将是如何治疗在用这种药物进行初始治疗后病情进展的患者。”