2021年，FDA加速批准rybrevant上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中rybrevant单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者。
 

　　中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，rybrevant联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是rybrevant一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。
 

　　rybrevant在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。
 

　　rybrevant三大技能：
 

　　20ins、解决奥希替尼耐药以及EGFR泛突变！
 

　　所有的患者含铂化疗进展后的EGFR 20ins肺癌患者，其中rybrevant组（n=81），接受化疗/免疫/靶向治疗组（n=126），其中接受免疫治疗（25%）、接受非铂类化疗（25%）、EGFR 靶向治疗 ( 16%)。结果发现，rybrevant组中位OS为22.8个月，而接受化疗/免疫/靶向治疗组只有13.1个月（HR=0.53），中位PFS为8.3 vs 2.9个月，ORR为40% vs 10%
 

　　rybrevant+lazertinib:治疗奥希替尼耐药未化疗，ORR为36%
 

　　奥希替尼耐药的一大常见机制就是EGFR突变的同时伴有MET的扩增，而rybrevant（JNJ-372）是一种EGFR/MET双靶单抗，2021年ESMO年会中报道了rybrevant（1050/1400mg）+拉泽替尼（240mg）治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究，其中针对奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者，中位随访6.9个月后，rybrevant单药治疗组的客观缓解率(ORR)为19%（95%置信区间[CI]: 12-27），临床受益率(CBR)为48%(95% CI: 39-57)；在中位随访11.1个月后，联合组报告了更高的ORR和CBR率，分别为36%（95% CI: 22-51）和64%（95% CI: 49-78）。单药治疗组的中位缓解持续时间（DoR）为5.9个月，联合治疗组为9.6个月。
 

　　rybrevant一线治疗EGFR经典突变在研
 

　　rybrevant除了作为双特异性抗体可以与两种受体同时结合外，还有一些更为神奇的药效机制。rybrevant几乎对所有的EGFR突变类型都能表现出治疗活性，包括EGFR 19del、L858R、T790M、C797S、20ins.除了在EGFR 20ins、奥希替尼耐药领域展现疗效，rybrevant一线治疗EGFR经典突变(包含Del19或L858R)NSCLC的随机III期研究MARIPOSA目前也在启动中。该研究入组位点患者随机分到rybrevant联合lazertinib、奥希替尼+安慰剂或lazertinib+安慰剂的治疗。意味着rybrevant联合三代EGFR-TKI有望将EGFR突变患者的一线治疗推向新高峰。