舒尼替尼(sutent)最初被设计用来抑制表达血小板衍生生长因子受体(PDGFRs)和VEGFRs的细胞;然而，关于舒尼替尼在肾癌中抑制的细胞类型的数据仍然存在争议。这种争论是由于缺乏适当的实验系统造成的。理想情况下，舒尼替尼对治疗患者肿瘤活检标本中不同细胞类型的影响将被分析。然而，这是具有挑战性的。为了研究舒尼替尼的作用，我们开发了几种实验系统，包括使用肿瘤细胞条件培养基的体外刺激实验、共培养试验、体外CAM试验和肿瘤移植。我们的数据强烈表明舒尼替尼并不直接作用于肿瘤细胞。即使舒尼替尼浓度高于患者Cmax的10倍，也不会影响RCC肿瘤细胞株的有丝分裂信号或增殖。此外，舒尼替尼给药对小鼠原位移植人RCC的影响的研究表明，在与人暴露浓度匹配的情况下，舒尼替尼不能抑制肿瘤细胞。我们认为，在长时间的治疗过程中，肿瘤细胞中有丝分裂信号的抑制是血管生成减少的间接影响。
 

　　我们发现，来自患者肿瘤的原代RCC培养物在体外支持EC的存活。在大约50%的肿瘤中，肾细胞癌支持EC存活的能力被舒尼替尼抑制。我们观察到舒尼替尼(sutent)敏感性与EC中ERK抑制之间的相关性。舒尼替尼敏感的肿瘤在舒尼替尼存在下无法维持EC中的ERK磷酸化。相反，舒尼替尼耐药肿瘤在EC中均维持ERK激活，尽管存在舒尼替尼。虽然这样的试验不容易纳入临床实践，但我们的数据表明，在EC与肿瘤样本共培养时，ERK的激活可以作为舒尼替尼敏感性的指标。重要的是，在体外共培养中观察到的舒尼替尼敏感性是通过在体内的独立CAM试验重现的，这突出了它的可靠性。
 

　　我们还发现VEGF分泌与舒尼替尼(sutent)敏感性之间的关系。关于VEGF在预测肿瘤对舒尼替尼敏感性中的作用，文献中存在争议。患者血浆VEGF水平似乎与舒尼替尼敏感性无关。然而，VEGF在血浆中的水平可能并不意味着VEGF由肿瘤产生，而其他细胞产生VEGF。另一方面，肿瘤中的VEGF mRNA水平可能与舒尼替尼的反应性相关(66)。虽然这种方法侧重于mRNA而不是蛋白质的测量，但我们发现，在我们的试验中，产生最多VEGF的肿瘤对舒尼替尼最敏感。我们的数据表明，肿瘤VEGF水平可以作为舒尼替尼在RCC细胞中敏感性的替代生物标志物。
 

　　我们发现RCC细胞激活EC和成纤维细胞中的FGFR。FGF2以前被认为是抗vegf治疗耐药性的中介。FGF2出现于表达猴病毒癌蛋白的胰腺β细胞转基因肿瘤模型的耐药性研究中。第二项研究表明FGF2足以克服舒尼替尼对EC的影响。然而，两项研究都没有评估这一途径在肾癌中的作用。我们发现，RCCs表达多种FGFs，并统一激活FGFR(通过使用磷酸化frs2确定)。此外，FGFR活化可能有助于肿瘤亚群EC中ERK的活化。
 

　　我们的数据表明，rcc可大致分为3个亚型。第一种亚型：舒尼替尼(sutent)敏感的特征是高VEGF生成和VEGF依赖EC的激活。第二种亚型：舒尼替尼耐药和dovitinib敏感的特征是VEGF的产生较低，但fgf的产生较高，导致舒尼替尼耐药/dovitinib敏感的EC和成纤维细胞的激活。第三种亚型：对舒尼替尼和dovitinib都有抗性，产生至少一种能独立于dovitinib激活成纤维细胞(或其他细胞类型)的生长因子。