劳拉替尼(Lorlatinib)的安全性是基于 295 名在完全招募的、正在进行的 I/II 期研究中接受推荐剂量的劳拉替尼 100 毫克每天一次 (QD) 的患者建立的。该合并组包括来自研究 I 期部分的 17 名患者、来自 II 期部分的 275 名患者和来自日本导入队列的 3 名患者——一项在日本患者中进行的洛拉替尼安全性和耐受性评估研究由于在该患者群体中缺乏记录在案的经验，因此在日本可以参与 II 期研究。
 

　　报告了劳拉替尼(Lorlatinib)常见不良反应(即药物不良反应)的发生率和处理，特别是发生在≥10% 的患者中。药物不良反应被定义为在内部临床和安全性审查应用医学判断后，确定可能与研究治疗相关的那些不良事件。这与广泛的全因果不良事件类别形成对比，后者可能具有也可能没有既定的因果关系。还需要注意的是，不良反应的定义和报告阈值可能因不同的卫生监管机构而异，在某些情况下，这些概念可以互换使用。在 I/II 期研究中(基于 2017 年 3 月 15 日的数据截止)，不良反应包括不良事件，包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、中枢神经系统 (CNS) 影响(情绪障碍、认知障碍和言语障碍)、体重增加、水肿、周围神经病变、腹泻、便秘、疲劳、关节痛和视力障碍。临床感兴趣的其他不良事件包括脂肪酶增加和房室 (AV) 阻滞。
 

　　高脂血症、水肿和周围神经病变是劳拉替尼(Lorlatinib)治疗最常报告的不良反应。大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级，很少报告 ≥ 3 级的不良反应。9 名患者(3.0%)发生严重不良反应，最常报告的是认知障碍(1.0%)和水肿(0.7%)。
 

　　分别有 21.7% 和 19.7% 的患者报告了与不良反应相关的临时剂量中断和剂量减少。剂量中断和剂量调整的常见原因是水肿(分别为 5.8% 和 6.1% 的患者)。总体而言，由于不良反应而永久停药的发生率较低(n = 6 [2.0%])。导致永久性停止治疗的不良反应是认知障碍 (n = 2)、情绪障碍 (n = 2)、水肿 (n = 1) 和疲劳 (n = 1)。
 

　　本文总结了劳拉替尼 I 期研究人员的临床经验，通过对临床研究方案和数据库的讨论和审查而产生，旨在为劳拉替尼报告的主要不良反应的管理提供专家共识意见，包括高脂血症、中枢神经系统效应、体重增加、水肿、周围神经病变和胃肠道影响。还讨论了脂肪酶增加和 AV 阻滞不良事件。
 

　　高脂血症，包括集群术语高胆固醇血症和高甘油三酯血症，是劳拉替尼(Lorlatinib)报告的常见不良反应，通常发生在治疗的前几周内。合并安全组中分别有 82.4% 和 60.7% 的患者报告了高胆固醇血症和高甘油三酯血症，并且这两种事件的严重程度大多为 1 级或 2 级。3/4 级高胆固醇血症和高甘油三酯血症的发生频率均为 15.6%。然而，高胆固醇血症和高甘油三酯血症不是剂量延迟(分别为 3.4% 和 4.7%)或剂量减少(分别为 0.7% 和 1.7%)的常见原因，并且不会导致整个研究中的任何永久性中断。在大多数情况下，这些典型的无症状不良事件通过适当的药物治疗(即降脂药物)和剂量中断很容易控制，再加上更严重(≥3 级)和难以治疗的不良事件的剂量调整。
 

　　接受劳拉替尼(Lorlatinib)的患者可能会出现广泛的 CNS 影响，以下部分总结了接受劳拉替尼的患者报告的认知功能、情绪和言语的变化。这些不良反应的报告频率为 39.7%，其中 11.9% 的患者出现不止一种类型的 CNS 效应。117 名具有 CNS 效应的患者中有 84 名 (71.8%) 存在基线 CNS 转移。在 84 名有 CNS 效应和基线 CNS 转移的患者中，22 名 (26.2%) 曾接受过全脑放射治疗。中枢神经系统不良反应的严重程度通常是轻微的，并且是间歇性的，并且在剂量调整后得到改善或解决。在经历 CNS 影响的 117 名患者中，24 名需要≥1 次剂量调整(暂时停药和/或减少剂量)，其中 15 名 (62.5%) 的患者出现 CNS 影响消退。CNS 影响消退的中位时间为 12.5 天。分别在 6 名 (25.0%) 和 7 名 (29.2%) 患者中再次使用相同剂量和减少剂量时中枢神经系统影响复发。在存在 1 级 CNS 效应时应考虑中断剂量，并强制执行直至恢复到基线，然后再以相同剂量或，如果需要，以较低剂量重新开始劳拉替尼。对于出现 2 级或 3 级 CNS 不良事件的患者，应停用劳拉替尼，直至恢复至≤1 级，然后再以减少的剂量进行治疗。对于 4 级 CNS 效应，建议永久停用劳拉替尼。此外，应指导患者及其护理人员向其医疗保健提供者报告认知功能、情绪或言语的任何变化。
 

　　用劳拉替尼(Lorlatinib)治疗的患者体重增加的报告通常在治疗开始后 2 个月内出现。在合并安全组的 282 名可评估患者中，87 名 (30.9%) 的基线体重增加了 10%–20%，38 名 (13.5%) 的基线体重增加了 >20%。与基线相比的最大百分比变化的中位数为 11.4%(范围，0.2-55.2)。然而，体重增加仅在 61 名患者 (20.7%) 中报告为不良事件，其中大多数严重程度≤2 级 (18.3%)。在第 1 周期有 4.1% 的患者、第 4 周期的患者中有 13.3% 的患者和第 8 周期的患者有 23.4% 的体重增加被报告为不良事件。 一些患者报告了食欲增加，表明体重增加可能与热量摄入增加和进食欲望增加有关;然而，因果关系尚未确定。
 

　　劳拉替尼(Lorlatinib)治疗与水肿相关(51.2%)，外周水肿是最常报告的事件(41.7%)。水肿集群术语内报告的其他不良事件包括水肿 (7.5%)、外周肿胀 (6.1%)、全身水肿 (0.7%) 和肿胀 (0.7%)。水肿发生的中位时间为 42 天(范围，1-232 天)，中位持续时间为 163 天。大多数不良事件的严重程度是轻微的(≤2 级，48.8%)，只有 2.4% 的患者经历了 3 级事件。在汇总安全性分析组中，水肿是剂量中断 (5.8%) 和剂量减少 (6.1%) 的最常见原因。