伊布替尼是现在对白血病治疗非常好的药物，能够压制住一定的病情，但是长期的服用这款药物，当伊布替尼耐药后应该怎么办?一般情况下，会建议服用阿卡替尼作为延续治疗。BTK与其他酪氨酸激酶具有同源性，以前对这些其他激酶的不可逆抑制剂的经验可能有助于我们对BTK抑制剂的了解。 奥希替尼是一种不可逆的EGFR抑制剂，与EGFR的半胱氨酸797共价结合，并已被研究用于治疗EGFR突变型肺癌。在对奥西替尼具有获得性耐药的患者中已经描述了C797S突变。在体外，C797S突变阻止了奥西替尼的共价结合并使IC50从纳摩尔范围转移到微摩尔范围。
 

　　尽管目前尚无临床数据证明靶向靶向携带C797S突变的EGFR突变会导致耐奥西替尼的患者疾病消退，但该突变可能导致对药物的临床耐药性，因为它发生在已知驱动这种耐药的癌基因中癌症。因此，假设C797S突变对于耐奥西替尼的EGFR突变肺癌既必要又充分。该假设可以扩展到BTK和伊布替尼耐药的CLL。 BTK的半胱氨酸481与EGFR中的半胱氨酸797同源，因此BTK C481S突变与突变类似。这支持以下假设，即BTK C481S突变可能潜在地驱动CLL中对依鲁替尼的耐药性，就像EGFR C797S突变在EGFR突变型肺癌中对奥希替尼产生耐药性一样。
 

　　耐药性，那么它们通常是互斥的。虽然同一患者内可能会发生多种耐药突变，但它们不会出现在同一细胞内。这是因为一旦发生突变，就失去了驱动第一个抗药性突变出现的选择性压力，从而消除了对任何其他突变发生的需要。但是，如果在同一细胞内同时发生两个或多个突变，则表明一个突变对于耐药性是必不可少的，或者单独的单个突变太弱而无法引起耐药性。在具有简单进展的CLL患者中，推定的引起耐药性的突变可同时出现在所有此类突变患者中的一半。组合包括多个BTK突变，多个PLCG2突变或BTK突变与PLCG2突变。由于对伊布替尼耐药的患者的大多数深度测序研究都是基于从合并的全血而非单细胞中分离的基因组DNA进行的，因此这些研究无法区分存在于不同亚克隆中的单个突变还是存在于单个子中的多个突变细胞。
 

　　他们进行了单细胞测序并发现，在具有四个不同PLCG2突变的患者中，每个突变都发生在不同的亚克隆中。在男性患者中检测到三种不同的BTK变异，并且由于X染色体上存在BTK，因此这些突变必定发生在不同的克隆中。另外，不同的共现突变通常遵循不同的动力学，这表明(尽管没有证明)它们存在于不同的细胞群中。现在可获得的数据支持BTK和PLCG2突变在同一细胞内互斥的结论。
 

　　在产生临床抗药性之前存在突变不一定意味着该突变是临床抗药性的原因。突变足以抵抗的更强有力的证据将包括证明，随着持续接触药物，突变的等位基因分数随时间增加。至少，这意味着具有突变的细胞具有生长优势。至多，这与那些具有生长优势的细胞引起临床复发的假设是一致的。在CLL中，现有证据表明，随着暴露于伊布替尼，具有BTK或PLCG2突变的癌细胞比例确实会随着时间增加。在简单的临床进展发生之前，已确定BTK和PLCG2突变长达15.4个月，并且一般而言，BTK和PLCG2突变的变异等位基因频率随时间增加。