Ponatinib 帕纳替尼/普纳替尼(Iclusig)的安全性好不好?

      在I期试验中,帕纳替尼常见的副作用是皮肤病和全身症状。皮肤病包括皮疹、痤疮样皮炎和皮肤干燥。皮疹是最常见的不良事件(n=26;32%)。全身症状包括关节痛(n=14;17%)、疲劳(n=11;14%)和恶心(n=11;14%)。其他报告发生率≥10%的常见不良事件包括脂肪酶升高(n=12;15%)、头痛(n=10;12%)、高甘油三酯血症(n=10;12%)、肌痛(n=10;12%),肝转氨酶增加,丙氨酸转氨酶增加(n=8;10%),天冬氨酸转氨酶增加(n=7;9%)。
 

  在I期试验中发现的严重不良事件涉及胰腺炎和骨髓抑制。11名患者(14%)发生胰腺炎,8名患者(10%)发生严重胰腺炎。
 

  3级或更高级别的不良事件被认为是严重的,分级符合美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准3.0版。20另外7名患者(9%)发生了脂肪酶或淀粉酶水平升高而没有胰腺炎。有趣的是,随着帕纳替尼剂量的增加,胰腺炎或血清脂肪酶/淀粉酶浓度升高的发生率降低。胰腺炎的发病时间随着剂量的增加而变化。首次出现胰腺炎、脂肪酶升高或淀粉酶升高的中位时间,7名患者中有5名(71%)服用30mg剂量为22天,31名患者中有8名服用45mg剂量为40天(36%),19名患者中有4名(21%)以60毫克的剂量服用6.5天。胰腺炎在平均6天内消退。大多数患者的再治疗是成功的,只有两名患者因胰腺炎而永久停用帕纳替尼。治疗相关的骨髓抑制也很常见。27%(总共81名中的22名)患者出现血小板减少症,12%(n=10)出现中性粒细胞减少症,10%(n=8)出现贫血。还观察到淋巴细胞减少和白细胞减少。评估骨髓抑制的一个复杂因素是观察到基线血细胞减少,特别是在AP-CML、BP-CML和Ph+ALL患者中。
 

  在II期试验中,最常见(≥20%)的非血液学不良反应是高血压(n=300;67%)、皮疹(n=175;39%)、腹痛(n=167;37%),疲劳(n=141;31%),头痛(n=123;27%),皮肤干燥(n=115;26%),便秘(n=134;30%),关节痛(n=89;20%))、恶心(n=104;23%)和发热(n=111;25%)。这些事件类似于在I期试验中看到的事件。血液学不良反应包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和白细胞减少。
 

  PACE试验中发现的严重不良事件包括动脉血栓形成和肝毒性。11%(总共51/449)的ponatinib治疗患者出现了动脉血栓形成,8%(n=34)的患者发生了严重的事件。心肌梗死或冠状动脉疾病恶化(n=21;5%)是最常见的动脉血栓形成事件。在经历过严重动脉血栓形成事件的患者中,62%(n=21)需要进行血运重建手术。还看到了急性肝功能衰竭的致命病例。一名患者发生暴发性肝功能衰竭,在开始使用帕纳替尼后一周内死亡。所有级别的血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高的发生率为56%,3级或4级为8%。因此,动脉血栓形成和肝毒性都包含在制造商处方信息的黑框警告中。
 

  PACE试验还揭示了充血性心力衰竭、液体潴留、心律失常和高血压等问题。33名患者(7%)发生充血性心力衰竭,27名患者(4%)被认为是严重的。23%的患者出现液体潴留,最常见的事件是外周水肿(16%)、胸腔积液(7%)和心包积液(3%)(绝对频率不可用)。13名患者(3%)出现了被认为是严重的液体潴留,包括心包积液(n=6;1%)、胸腔积液(n=5;1%)和腹水(n=2;<1%)。还有一起致命的脑水肿事件。25名患者(5%)发生室上性快速性心律失常,而房颤是最常见的心律失常,发生在20名患者(4%)中。观察到的其他室上性心动过速包括房扑(n=4;1%)、室上性心动过速(n=4;1%)和房性心动过速(n=1;<1%)。对于经历过这些室上性快速性心律失常的患者,其中13次(52%)导致住院治疗。3名患者(1%)出现导致需要植入起搏器的症状性缓慢性心律失常。治疗中出现的高血压很常见,发生在300名患者(67%)中。在基线时没有高血压的患者中,近一半的患者(139/282;49%)发展为1期高血压,82(29%)发展为2期高血压。在基线时患有1期高血压的患者中,80/131(61%)在ponatinib治疗期间发展为2期高血压。八名(2%)患者经历了严重的高血压相关不良事件。

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