Neratinib 来那替尼/奈拉替尼 (Nerlynx,贺俪安)为什么能够用于乳腺癌的辅助治疗?

      来那替尼被批准用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗,疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者之后,它就成为了全球唯一获批在曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌后进行强化辅助治疗的产品。那么来那替尼为什么能够用于乳腺癌辅助治疗呢?
 

  靶点广而特意。来那替尼作用靶点广泛而特异,可靶向作用于HER1/HER2/HER4,是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物,在曲妥珠单抗帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼为主的治疗。
 

  既往研究发现使用曲妥珠单抗耐药的原因之一是由于HER1(EGFR)的旁路扩增,HER1与HER2在下游的信号通路中有交差作用,通过旁路激活引发肿瘤发展。而来那替尼广泛的靶点覆盖可以很好的避免此漏洞,这是逆转耐药的原因之一。
 

  而在三个靶点中,来那替尼主要通过抑制HER2信号通路发挥抗癌作用,这与其他靶药类似。但关键不同的是,曲妥珠单抗帕妥珠单抗、T-DM1属于大分子单抗,在发挥作用时结合的是HER2蛋白的胞外受体结合区。而在经过上述药物长期治疗后,肿瘤细胞也会做出抵抗,发生HER2基因的继发突变,引发HER2蛋白胞内分子的变化,导致自发性磷酸化,激活下游通路。曲妥珠单抗等药物由于作用于胞外对此爱莫能助,这是重要的耐药原因。而来那替尼则很好地避免了这一点,它结合的位置不在胞外,而在HER2胞内区的ATP结合蛋白区,在通路的下游进行截流,很好地抑制所有的异常激活带来的肿瘤发展。这是逆转耐药的另一重要原因。因此对于胞外HER2靶药曲妥珠单抗帕妥珠单抗及T-DM1耐药后可以考虑来那替尼为主的方案治疗,与化疗联合效果更佳。
 

  HER2点突变时仍有效。即使HER2存在点突变时,使用来那替尼仍可获得较好的疗效。HER2除了发生扩增外,其基因也可以发生原发的突变,与继发突变一致。目前已经发现的HER2点突变有:G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。细胞系实验证明,上述突变均对临床试验的药物来那替尼敏感。

 

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