接受抗程序性死亡 (PD)-1/PD 配体 1 (PD-L1) 免疫治疗进展的晚期黑色素瘤患者，联合酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼 (Lenvima) 和派姆单抗可显着延长其总生存期 (OS) (Keytruda) 建议进行一项开放标签、单臂研究。
 

　　在LEAP-004试验中，超过 100 名在免疫治疗后出现进展的 3 或 4 期黑色素瘤患者接受了乐伐替尼加派姆单抗治疗，获得了超过 4 个月的中位无进展生存期 (PFS) 和超过 1 个月的中位 OS年。中位随访时间为 12 个月。
 

　　西班牙巴塞罗那医院临床医学博士 Ana Maria Arance Fernandez 在介绍这些发现时表示，乐伐替尼加派姆单抗对晚期黑色素瘤患者具有“有希望的”抗肿瘤活性，这些患者在单独或联合使用 PD-1 抑制剂时已确认进展。“鉴于先前抗 PD-1 治疗进展的严格定义和低风险患者的入组，这些结果令人鼓舞。”
 

　　Arance Fernandez 补充说：“这些数据支持乐伐替尼加帕博利珠单抗作为这一高未满足医疗需求人群的潜在治疗方案。”
 

　　加州大学洛杉矶分校 Jonsson 综合癌症中心的医学博士、博士 Bartosz Chmielowski 没有参与这项研究，他讨论了这些发现。
 

　　他强调，LEAP-004 中的患者不是随机分配的，他们都接受相同的治疗。
 

　　尽管如此，反应率“对于这个患者群体来说非常令人印象深刻”。
 

　　他还与之前在类似人群中单独使用 nivolumab (Opdivo) 或与 ipilimumab (Yervoy) 联合使用的数据进行了比较，并指出总生存期不到当前试验的一半，“这使得这些结果更加重要.”
 

　　“它告诉我们，这种组合可能是抗 PD-1 疾病进展的一种选择，”Chmielowski 指出。
 

　　研究人员 Arance Fernandez 指出，接受抗 PD-1 疗法或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制剂加抗 PD-1 的标准护理治疗进展的晚期黑色素瘤患者“有可用的治疗选择非常有限，并且在该适应症中没有批准的方案。”
 

响应率、PFS 和 OS
 

　　先前的研究表明，在乐伐替尼中添加一种抗 PD-1 药物比单独使用任何一种治疗都具有更好的抗肿瘤活性，在预处理的转移性黑色素瘤的 1/2b 期数据中取得了有希望的结果。
 

　　因此，LEAP-004 招募了不可切除的 3 期或 4 期黑色素瘤患者，这些患者在最后一次单独或与 CTLA-4 抑制剂联合使用抗 PD-(L)1 治疗后 12 周内出现疾病进展。先前治疗的次数没有限制。
 

　　患者接受帕博利珠单抗 200 毫克静脉注射，最多 35 个周期，加上乐伐替尼 20 毫克每天，直到出现进展、不可接受的毒性或患者或医生决定。
 

　　它们在基线和每 9 周到第 54 周成像，然后每 12 周成像到第 102 周，然后每 24 周成像。
 

　　2019 年 2 月至 9 月，103 名患者入组，所有患者均接受至少一剂乐伐替尼加派姆单抗。患者的中位年龄为 63 岁，53.4% 为男性。
 

　　Arance Fernandez 指出，这是一个高危人群，20.4% 的人的乳酸脱氢酶水平是正常上限的两倍，14.6% 的人脑转移，而目标病变的中位数总和为 100 mm。
 

　　一个BRAFv600突变的患者36.9%的被调查者认为和64.1%的PD-L1阳性。
 

　　近三分之一 (28.2%) 曾接受过抗 CTLA-4 加抗 PD-(L)1 联合治疗，19.5% 曾接受过四线或更多线治疗。
 

　　乐伐替尼加派姆单抗的总体反应率为 21.4%，完全反应率为 1.9%，部分反应率为 19.4%。这在亚组中可见，包括按年龄和疾病阶段。
 

　　Arance Fernandez 表示，之前接受过抗 CTLA-4 加抗 PD-(L)1 组合治疗的患者的总体反应率甚至更高，为 31%。
 

　　然而，Chmielowski 警告说：“我们必须谨慎解释这一结果，因为这个亚群中只有 29 名患者。”
 

　　研究人群中盲法独立委员会审查确认反应的中位持续时间为 6.3 个月，其中 72.6% 在 6 个月时仍有反应。
 

　　联合治疗的中位 PFS 为 4.2 个月，41.7% 的患者在 6 个月时无进展，26.2% 在 9 个月时无进展。
 

　　中位总生存期为 13.9 个月，77.3% 的患者在 6 个月时仍然存活，65.4% 的患者在 9 个月时存活。
 

　　尽管 96.1% 的患者经历了至少一次任何级别的治疗相关不良事件，但只有 44.7% 的患者发生了 3 级或更高级别的事件，并且只有 7.8% 的病例导致治疗中断。
 

　　最常见的不良事件是高血压 (56.3%)、腹泻 (35.9%)、恶心 (34%) 和甲状腺功能减退 (33%)，尽管在绝大多数情况下这些都是 1 级或 2 级。
 

     LEAP 带来挑战
 

　　加州大学洛杉矶分校的 Chmielowski 希望看到这种情况下的治疗以某种方式个性化。
 

　　“提出个性化的免疫疗法也很重要，这样我们才能根据患者群体的耐药机制选择后续的治疗方法，”他评论道。
 

　　研究人员 Arance Fernandez 解释说，乐伐替尼可抑​​制参与血管生成、细胞增殖和免疫调节的多种酪氨酸激酶，并已证明在肿瘤微环境中具有免疫调节活性。
 

　　然而，Arance Fernandez 指出，由于对免疫疗法的抵抗是“多因素的”，因此联合治疗可能对这些患者更有效。