HER2是一种帮助乳腺癌细胞快速生长的蛋白质，与HER2阴性患者相比，HER2含量高于正常水平的患者的肿瘤往往生长和扩散得更快，但更可能对针对HER2蛋白的药物治疗产生反应。近日，欧洲药品管理局(EMA)批准Enhertu(DS-8201)用于治疗以前接受过1种或更多抗HER2靶向方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者。
 

　　Enhertu是一种新一代抗体药物偶联物(ADC)，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体Trastuzumab(曲妥珠单抗)与一种新型拓扑异构酶1抑制剂Exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
 

　　此次批准基于3期DESTINY-Breast 03试验(NCT03529110)的结果，该试验显示，在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，与标准护理T-DM1(Kadcyla)相比，Enhertu使无进展生存期(PFS)有临床意义和统计学意义的改善。试验的主要终点是盲法独立中央审查(BICR)的PFS.一个重要的次要端点是总生存期(OS)。其他次要终点包括BICR评估的客观反应率(ORR)、调查员评估的PFS和安全性。共有524名曾接受曲妥珠单抗(赫赛汀)和一种他汀类药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者被随机分配接受Enhertu,剂量为每3周5.4毫克/千克，或T-DM1，剂量为每3周3.6毫克/千克。允许临床稳定、经过治疗的脑转移患者参加。
 

　　参与者按激素受体状态、以前接受过pertuzumab(Perjeta)治疗和内脏疾病史进行分层。Enhertu治疗组的中位随访时间为16.2个月，T-DM1治疗组为15.3个月。调查组和对照组的基线特征被注意到是很平衡的;分别有50.2% vs 51.0%的激素受体阳性，23.8% vs 19.8%有脑转移，70.5% vs 70.3%有内脏疾病。接受Enhertu的参与者的中位年龄为54.3岁(范围，27.9-54.2)，而接受T-DM1的参与者为54.2岁(范围，20.2-83.0)。
 

　　在研究组和对照组中，分别有49.8%和46.8%的患者在转移性环境中只接受了1种既往疗法;分别有21.5%和24.7%的患者接受了2种既往疗法。值得注意的是，Enhertu治疗组中的8.8%的患者和T-DM1治疗组中的6.8%的患者以前接受过5线或更多的治疗。此外，Enhertu治疗组的患者中有62.1%之前接受过培妥珠单抗治疗，而T-DM1治疗组的患者中有60.1%;分别有16.1%和13.7%的患者之前接受过另一种抗HER2 TKI.
 

　　中期PFS分析的数据截止日期是2021年5月21日。在2021年ESMO大会期间公布的结果显示，与T-DM1的6.8个月(95%CI,5.6-8.2)相比，Enhertu的中位PFS尚未达到(95%CI,18.5-无法估计[NE])(HR,0.28;95%CI,0.22-0.37;P=7.8×10-22)，转化为疾病进展或死亡的风险降低72%。此外，接受Enhertu的261名患者的12个月PFS率为75.8%(95%CI,69.8%-80.7%)，而接受T-DM1的263名患者的PFS率为34.1%(95%CI,27.7%-40.5%)。试验的其他结果显示，两个治疗组的中位OS均为NE(HR,0.56;95%CI,0.36-0.86;P=0.007172)。此外，调查组和对照组12个月的OS率分别为94.1%(95%CI,90.3%-96.4%)和85.9%(95%CI,80.9%-89.7%)。
 

　　研究者对PFS的评估结果显示，使用Enhertu的中位PFS为25.1个月(95%CI,22.1-NE)，而使用T-DM1为7.2个月(95%CI,6.8-8.3)(HR,0.26;95%CI,0.20-0.35;P=6.5 x 10-24)。调查组和对照组的12个月PFS率分别为76.3%(95%CI,70.4%-81.2%)和34.9%(95%CI,28.8%-41.2%)。在接受治疗和稳定的脑转移患者中，与T-DM1(n = 52)相比，Enhertu(n = 62)的中位PFS更长;中位PFS分别为15.0个月(95% CI,12.6-22.2)和5.7个月(95% CI,2.9-7.1)(HR,0.3796;95% CI,0.2267-0.6357)。
 

　　此外，Enhertu引起的确认ORR为79.7%(95%CI,74.3%-84.4%)，而T-DM1为34.2%(95%CI,28.5%-40.3%)(P < .0001)。在对Enhertu有反应的患者中，完全反应(CR)率为16.1%，部分反应(PR)率为63.6%;在对T-DM1有反应的患者中，这些比率分别为8.7%和25.5%。在接受Enhertu治疗的患者中，有16.9%达到了疾病稳定，而接受T-DM1治疗的患者则有42.6%。调查组和对照组的疾病控制率分别为96.6%和76.8%。

 

　　该试验没有新的安全信号报道。Enhertu最常见的3级或更高的治疗相关的、治疗中出现的不良反应包括中性粒细胞减少(19.1%)，血小板减少(7.0%)，白细胞减少(6.6%)，恶心(6. 6%)、贫血(5.8%)、疲劳(5.1%)、呕吐(1.6%)、丙氨酸氨基转移酶升高(1.6%)、食欲下降(1.2%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(0.8%)、腹泻(0.4%)和脱发(0.4%)。此外，根据独立评审委员会的评估，10.5%接受Enhertu的患者出现了与该药物相关的间质性肺病(ILD)或肺炎。然而，这些事件中的大多数(9.7%)被确定为低级别;2.7%的患者出现1级ILD,7.0%出现2级ILD,0.8%出现3级ILD.值得注意的是，没有4级或5级ILD或肺炎事件的报告。最新研究结果表明，Enhertu在先前已接受过靶向疗法的HER2阳性转移性乳腺癌患者中仍显示出显著的治疗效果。