玻玛西林（Abemaciclib,Verzenio）是一种新型口服细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂，2021年10月12日，FDA批准了玻玛西林联合内分泌疗法，用于辅助治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性、存在淋巴结转移、复发风险高且Ki-67评分≥20%且术后的早期乳腺癌患者。这项批准是基于MonarchE Ⅲ期临床试验（NCT03155997）的结果。接受玻玛西林联合他莫昔芬或芳香酶抑制剂治疗的患者（n=1017，试验组），36个月无侵袭性疾病生存率为86.1%（95% CI,82.8%-88.8%），而接受他莫昔芬或芳香酶抑制剂治疗的患者（n=986，对照组）为79%（95%CI,75.3%-82.3%)。对照组中大约16%的患者发生了相关不良反应事件，而试验组为10.2%（HR 0.626；95%CI,0.488-0.803；P=0.0042）。皇家马斯登NHS信托基金会和英国伦敦癌症研究所的医学肿瘤学兼乳腺科负责人讨论了CDK4/6抑制剂的批准对早期乳腺癌患者的影响，以及它将如何推进这一领域的研究工作。
 

　　选择在这类患者群体中研究该组合的临床基础是什么？
 

　　在MonarchE试验中，研究者入组了那些被诊断为HR阳性、HER2阴性的早期乳腺癌且为复发风险高的患者。研究者还特别选择了淋巴结呈阳性（4个或者更多淋巴结阳性，亦或1到3个淋巴结阳性）的患者，因为这样的患者复发风险更高。此外，患者还有额外的风险，如肿瘤大、分级高或增殖能力强。尽管这些患者采用了目前最好的标准治疗方案，但研究者估计他们在最初的3到5年内的平均复发率为20%~30%，所以目前的标准治疗方案仍有改善的空间。
 

　　众所周知，CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法治疗晚期乳腺癌患者具有显著疗效，不仅可以克服患者对内分泌治疗的耐药，而且抑制肿瘤进展的时间更长。这使得研究者有了这样的一个猜想：在早期乳腺癌患者中，可以选择一个高危人群，在这些患者的内分泌治疗中加入CDK4/6抑制剂，持续2年，或许可能降低他们在最初的2到3年内的早期复发率？
 

　　这项批准将如何影响早期乳腺癌的治疗前景？
 

　　玻玛西林是首个CDK4/6抑制剂被批准用于早期乳腺癌患者，这是基于MonarchE试验的疗效数据。FDA特别强调了高ki-67组（试验中大约2500名患者），因为他们的阳性淋巴结和其他危险因素越多，复发风险就越大。在MonarchE试验中，这组患者在3年无复发生存率上获益非常显著。对于许多患者来说，仅用内分泌疗法加上他们目前的治疗方法获益显著。但是，在所有HR阳性的乳腺癌患者中，约有15%的患者尽管接受了内分泌治疗，但仍注定会较早地复发。这项批准将在很大程度上改善他们的治疗效果。基于内分泌的新疗法已有近20年没有获批，最近的一次是2002年的芳香化酶抑制剂。因此，这项批准对于HR阳性早期乳腺癌患者来说是一个非常重要的里程碑。这也代表了研究者在研究原发性内分泌耐药，以及开发干预措施来阻止患者早期复发（尽管已经采取标准治疗方案）方面的进展。
 

　　玻玛西林联合内分泌治疗方案的前景如何？
 

　　目前大约有6或7个研究正在研究CDK抑制剂在早期乳腺癌患者中的疗效，以进一步细分受益患者。新辅助治疗和辅助治疗的试验也正在评估CDK抑制剂与化疗头对头对比的疗效，这样评估也是很重要的，因为如果被证明是有效或更好，就可以避免化疗带来的毒性。还有一些研究是细分内分泌耐药如何选择药物的。患者在手术前2或3周内短期暴露于激素治疗，并测量Ki-67表达以观察激素治疗是否会抑制细胞增殖。如果可以抑制细胞增殖，单独激素治疗可能会很好。然而，在大约20%的患者中，激素治疗不会抑制细胞增殖。为了克服这一问题，POETIC-A试验（NCT04584853）的研究人员将那些细胞增殖未被抑制的患者（手术后）随机分配到玻玛西林组或单独内分泌疗组。
 

　　本次玻玛西林获批的适应症是淋巴结阳性的大肿瘤。而POETIC-A试验中患者可能有较小的肿瘤或淋巴结阴性，没有很高的临床病理危险因素以及对内分泌治疗耐药。期待玻玛西林也能在这样的患者群体中表现出较好的疗效。