第三代ADC药Sacituzumab 赛妥珠单抗(Trodelvy)的结构及临床研究数据

       2020年4月22日,美国 FDA 批准了一种名为Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy,赛妥珠单抗)的新药,用于治疗转移性或晚期三阴性乳腺癌(TNBC),适用于至少已使用过2种药物治疗但无效的经治患者。

  Trodelvy(赛妥珠单抗)是第三代ADC药物,是由Trop-2 人源化抗体hRS7 IgG1κ与细胞毒素SN-38通过连接体CL2A三部分结合而成。

  ①细胞毒素SN-38

  在赛妥珠单抗中,SN-38负责细胞毒性,它通过抑制DNA拓扑异构酶I造成频繁的DNA单链断裂,最终导致细胞死亡,也是临床一线用药伊立替康的活性成分。

  ②靶点Trop-2

  Trop-2是目前备受关注的新靶点,原本是一种跨膜糖蛋白;理论上,Trop-2蛋白过表达与肿瘤的侵袭性强和生存期短相关,而与基因分型无关,这使得TROP2靶点成为一个理想的广谱治疗靶点。由于它在许多上皮肿瘤中过表达,刺激癌细胞生长,在三阴性乳腺癌及其他多种肿瘤中都能检测到它的身影,因此可以利用Trop-2 的人源化抗体hRS7 IgG1κ特异性定位肿瘤细胞。

  ③连接子CL2A

  连接子CL2A与作为SN-38、hRS7 IgG1κ的结合部分,是赛妥珠单抗作为第三代ADC最具突破性的设计。这种精心设计的接头促使Trop-2抗体与的SN-38结合比提高,在肿瘤中毒性浓度更高,而在非靶点中浓度更低、半衰期更短,适合长期用药。通过调整接头的稳定度,不仅让SN-38在靶标的肿瘤细胞中释放,还能将治疗浓度传递到难以标记的邻近肿瘤细胞中,更有效率地杀伤肿瘤细胞。

  赛妥珠单抗是第1个在二线治疗转移性TNBC方面优于标准护理(化疗)的靶向疗法,标志着一个重大进步,将成为二线转移性TNBC的新标准护理。在3期ASCENT研究中,与化疗相比,赛妥珠单抗显著延长了疾病无进展生存期(中位PFS:4.8个月 vs 1.7个月、将疾病恶化或死亡风险显著降低57%(HR=0.43,p<0.0001),无论是否存在脑转移。此外,与化疗相比,赛妥珠单抗显著延长了总生存期(中位OS:11.8个月 vs 6.9个月)、将死亡风险显著降低49%(HR=0.51,p<0.0001)。

  2021年11月23日,吉利德科学(Gilead)宣布欧盟委员会(EC)已批准靶向抗癌药Trodelvy(sacituzumab govitecan,赛妥珠单抗),作为一种单药疗法,用于治疗接受过至少两线既往治疗、其中至少1种针对晚期疾病的不可切除性或转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)成人患者。

相关标签: Lenvatinib 乐伐替尼/仑伐替尼(乐卫玛)用于未接受过治疗的肝细胞癌效果如何?肾上腺皮质癌患者应该如何使用Lysodren 米托坦(Mitotane)