吉瑞替尼是一种口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，在伴FLT3突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者中表现出抗白血病反应。我们报告了一项关于每日口服吉瑞替尼联合静脉化疗治疗新诊断AML患者的1期研究的最终结果。

　　这项包含4个部分、非盲的1期研究（NCT02236013）评估了吉瑞替尼联合7+3方案诱导、大剂量阿糖胞苷巩固治疗，然后以单药吉瑞替尼维持治疗新诊断急性髓性白血病的安全性/耐受性和抗白血病效果。在第1部分中，连续队列的3-6名患者接受了40-200毫克/天的吉瑞替尼（第4-17天）和≤2个周期的诱导（阿糖胞苷100 mg/m2/d 静注，第1-7天；伊达比星mg/m2/d 静注，第1-3天）。在第2部分中，给予患者（n=33，其中至少15名为FLT3突变）推荐的120mg/d大剂量的吉瑞替尼和≤2个周期诱导（第1部分诱导方案）。在第3部分中，患者被分为2组：一组接受第2部分的治疗（n=7），另一组接受的治疗中，伊达比星更换为柔红霉素（90 mg/m2/d静注，第1-3天；n=7）。在第4部分中，患者（n=12）接受了与第3部分/柔红霉素队列相同的诱导方案（第2周期中柔红霉素减少到45 mg/m2/d）。在巩固治疗期间，患者接受≤3个疗程的大剂量阿糖胞苷（1.5 g/m2, q12h, d1,3,5）和诱导剂量的吉瑞替尼（第1-3部分,d1-14；第4部分,d1-56）治疗。维持治疗为吉瑞替尼每日口服，28天为一疗程，至少接受26个疗程（维持阶段仍在进行）。达到完全缓解（CRc）或部分缓解的患者可接受造血干细胞移植（HSCT），并在HSCT后恢复吉瑞替尼的维持治疗。

　　截至2020年6月23日，80名患者被分配到治疗组（安全性分析数据集，n=79）；中位年龄为59.0岁（范围：23-77岁），大多数为男性（62.0%）。总生存率（OS）的中位随访时间为35.8个月。最大耐受剂量为120mg/d。严重治疗相关不良事件（AEs）和导致吉瑞替尼停药的AEs发生率为12.7%（n=10）和5.1%（n=4）。1例（1.3%）患者在所有治疗完成后死亡。≥3级非血液学不良反应（10%以上）为丙氨酸转氨酶升高（13.9%）、肺炎（13.9%）、败血症（11.4%）和菌血症（11.4%）。诱导结束时，所有剂量组中，FLT3mut+患者共有44名（55.7%），其中，接受吉瑞替尼120mg/d的患者有38名（48.1%）。

　　研究者报告，所有剂量组中的（FLT3mut+）患者有81.8%（n=36）实现了复合CR（CRc），接受吉瑞替尼120mg/d的（FLT3mut+）患者有81.6%（n=31）实现了CRc。蒽环类药物的选择对CRc率没有明显的影响，尽管这些队列中的患者数量很少。在接受任一剂量治疗实现CRc的FLT3mut+患者中，CRc和无病生存的中位时间（95%可信区间）分别为14.1（4.0–29.9）个月和15.3（9.8–未达到）个月。FLT3mut+患者的中位OS尚未达到。所有FLT3mut+患者在第8、12、26、52和104周的生存率（95%CI）分别为97.7%（84.6%-99.7%）、95.3%（82.5%-98.8%）、92.9%（79.6%-97.7%）、83.1%（67.7%-91.5%）和71.8%（54.6%-83.4%）。在获得CRc的AML伴FLT3-ITD阳性患者中，接受吉瑞替尼剂量≥120mg治疗的患者基因突变清除率（诱导或巩固后FLT3-ITD信号的总和≤10-4）达到70%（n/N=16/23），所有患者中有30.4%接受了HSCT（n/N=24/79）。届时将提供吉瑞替尼的血浆抑制活性和药代动力学分析。

　　吉瑞替尼联合诱导巩固化疗对新诊断的急性髓系白血病患者具有良好的耐受性。在FLT3mut+患者中，不论蒽环类药物的种类或吉瑞替尼的给药方案如何，均观察到良好的抗白血病反应，基因突变清除率达到70.0%。