拉罗替尼是TRK家族的高选择性小分子抑制剂。它于2018年11月首次获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗患有NTRK基因融合的实体肿瘤患者。本文报告了一项评估拉罗替尼在NTRK融合阳性的原发性中枢神经系统肿瘤疗效和安全性的研究。

　　两项NTRK基因融合并用拉罗替尼治疗的原发性中枢神经系统肿瘤患者的临床试验（NCT02637687[SCOUT；phase I/II]和NCT02576431[NAVIGATE;phase II]）被纳入实验分析。拉罗替尼每天两次按100毫克（成人）或100mg/m2的推荐剂量服用（儿童的最大剂量为100毫克）。主要疗效终点是客观缓解率ORR。次要终点包括反应持续时间、无进展生存率和总存活率。24周疾病控制率，定义为开始使用拉罗替尼后疾病完全缓解、部分缓解或持续24周以上的疾病稳定（从服用拉罗替尼之日起）的最佳总体反应的患者比例。主要安全终点是评估毒副作用。

　　在可评估患者的中，ORR为30%（95%置信区间[CI]：16-49；n=10），无论NTRK基因融合类型如何，拉罗替尼对于NTRK基因融合类型高级别肿瘤和低级别肿瘤都具有治疗反应。在26名儿童患者中，ORR为38%（95%CI：20-59）。在所有患者中，3名患者完全缓解（9%；分别为2名儿童高级胶质瘤患者和1名儿童非胶质瘤），7名患者部分缓解（21%；3名儿童高级胶质瘤，3名儿童低级别胶质瘤，非胶质瘤1名），20名患者疾病稳定（61%），3名患者进展（9%；均为高级别胶质瘤）。所有患者的24周疾病控制率为73%（95%CI：54-87）。儿童患者的24周疾病控制率为77%（95%CI：56-91；其中儿童高级胶质瘤为69%[95%CI：39-91]，儿童低级别胶质瘤为100%[95%CI：59-100]）。成人患者的24周疾病控制率为57%（95%CI：18-90；成人高级胶质瘤为50%[95%CI：12-88]，成人低级别胶质瘤为100%[95%CI：3-100]）。接近70%的患者肿瘤病灶缩小。

　　患者出现疾病缓解时间的中位数为1.9个月（范围为1.0-3.8个月）。在试验终点时，有18名患者（55%）继续接受治疗。中位随访期为16.5个月，其中无进展生存率中位数为18.3个月（95%CI：6.7-试验未达到），12个月无进展生存率为56%（95%CI：38-74），24个月无进展生存率为42%（95%CI：18-65）。12个月的总体生存率为85%（95%CI：71-99），24个月的总体生存率为58%（95%CI：28-88）。治疗时间从1.2个月到31.3个月以上（中位数11.1个月）不等。在试验终点时，14人因疾病进展而停止治疗。

　　在33名患者中，31名患者（94%）发生了毒副作用，13名（39%）患者出现了3级或4级毒副作用。发生与治疗相关的神经毒性并不常见且轻微（1级或2级）。在所有患者中，14名患者（42%）因出现毒副作用而调整剂量，从而证明拉罗替尼有很好的耐受性。

　　拉罗替尼在TRK融合阳性原发性中枢神经系统肿瘤患者中有一定的疗效，低级别和高级别胶质瘤患者以及非胶质瘤患者的病情得到缓解和较为持久的疾病控制，药物耐受性好、副作用小。这项研究成果为探索原发性成人和儿童中枢神经系统肿瘤患者提供了可能的用药靶点。