2017年瑞格非尼在中国上市，作为首个在肝癌二线治疗中观察到总生存（OS）显著获益的药物，开启了肝癌治疗的新征程。RESORCE研究是瑞格非尼首项国际多中心的Ⅲ期研究，是继索拉非尼后的十年以来，肝癌治疗领域的一个重大突破，证实了瑞格非尼在肝癌二线治疗中的显著疗效与良好安全性。2022年国际肝癌协会（ILCA）年会又重磅公布了REFINE研究的终期分析结果，再次验证了瑞格非尼在晚期肝癌患者中的有效性和安全性。而在我国的临床应用中，关于瑞格非尼的探索也步履不停。

　　REFINE研究是一项在20个国家和地区进行的国际性、前瞻性、观察性真实世界研究（RWS），旨在评估瑞格非尼在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中的安全性和有效性。研究纳入的患者中有84%应用瑞格非尼行二线治疗，还有14%为后线治疗，可评估患者共1005例。值得注意的是，REFINE研究中纳入的患者包括在Ⅲ期RESORCE临床试验中被排除的人群，如此前接受过免疫治疗、ECOG PS≥2、Child-Pugh B/C肝功能，以及因不耐受而未接受索拉非尼一线治疗的患者。

　　终期结果显示，一线仑伐替尼等非索拉非尼方案序贯二线瑞格非尼治疗患者中位总生存（mOS）接近18个月（17.4个月），而三线或更后线使用瑞格非尼的患者mOS也达到9.7个月。因此，对中晚期肝癌而言, 一线治疗进展后更早换用以瑞格非尼为基础的二线方案，有助于提升患者全程OS获益。在安全性方面，REFINE终期结果与Ⅲ期RESORCE临床试验一致，患者耐受良好，整体安全性事件可控、可管理。此外，分层分析显示，亚洲患者mOS较非亚洲患者显著升高（15.0个月 vs. 11.4个月），这一优势早在2020年ESMO大会上公布的亚洲队列中期结果中有所体现（亚洲队列mOS 16.3个月 vs. 全球队列mOS 13.2个月），再次证实了瑞格非尼在亚洲人群中的疗效优势。至此，REFINE研究为瑞格非尼作为标准二线治疗用于uHCC患者，尤其是亚洲患者的OS获益和良好安全性再添一有力证据。

　　中晚期肝癌靶向治疗易出现耐药，其是影响患者生存的重要原因。瑞格非尼作为靶点丰富的TKI类药物，能够深度阻断不同信号通路之间的Cross-talk，打破耐药困局，提升患者生存获益。根据多项真实世界证据（RWE），瑞格非尼的OS获益仍在不断被验证与提升：目前二线OS长达一年半[2]，进一步强化了瑞格非尼标准二线治疗地位。在此基础上，瑞格非尼在标准二线治疗中的不同用药方案也具有相当的探索价值。为改善患者客观缓解率（ORR）和OS，满足患者生存需求，2022年3月，Journal of Hepatocellular Carcinoma发表了一项瑞格非尼联合PD-1单抗对比瑞格非尼单药二线治疗uHCC患者的多中心回顾性研究，揭示了瑞格非尼联合PD-1单抗的靶免联合治疗在uHCC患者中的疗效和安全性。