作为三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），奥西替尼拥有一套成熟完备的证据体系。从AURA系列临床研究到ASTRIS真实世界研究，持续验证奥西替尼二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效确切。奥西替尼于2015年获批上市，随着全球范围内奥西替尼在多样化人群中的广泛应用，更多的真实世界数据日益成为焦点。真实世界研究弥补了临床研究的固有缺陷，二者互为补充，共同绘制出奥西替尼临床应用的全景图。

　　两项亚洲真实世界证据发表，力证亚洲人群奥西替尼二线治疗生存获益

　　以AURA系列研究为代表的二线研究确立了奥西替尼在获得性EGFRT790M突变耐药患者中的地位。同时，AURA系列研究中奥西替尼在亚裔患者中同样具有生存获益。AURAex和AURA2研究汇总分析包括60%的亚洲患者，结果显示亚洲患者的中位总生存（mOS）长达28.3个月，数值较总人群的26.8个月更佳。AURAex研究中，亚洲患者的中位无进展生存期（mPFS）长达12.6个月。AURA3研究是目前所有三代EGFR-TKI研究中唯一的Ⅲ期研究，以高质量证据确立了奥西替尼的二线治疗地位。研究纳入2/3亚裔患者，结果显示亚裔患者接受奥西替尼治疗较化疗可将疾病进展或死亡风险降低68%，mOS更是长达30.2个月。中国注册Ⅱ期AURA17研究进一步在东亚患者中验证了奥西替尼二线治疗疗效。研究入组患者中87%为中国患者。结果显示疗效与AURA研究一致，并据此于2017年在中国获批上市。

　　这些临床研究具有严格入组标准，以最大限度消除各种偏移，但同时药物在更广泛人群中的作用成为难以触及的部分。随着奥西替尼应用日益成熟，真实世界研究补足了临床试验到临床实践之间的重要一环，在临床实践中检验着奥西替尼二线治疗表现。

　　01.复杂情境下，奥西替尼二线治疗中国EGFR突变患者疗效确证

　　一项新近由中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院李峻岭教授团队发表的真实世界研究再次验证奥西替尼在一代EGFR-TKI治疗进展后EGFR突变肺癌患者中的疗效。研究纳入84例一代EGFR-TKI治疗进展后接受奥西替尼治疗的患者，其中T790M阳性患者67例，阴性或未知患者17例。22例（26.2%）患者将奥西替尼作为二线以上治疗，情况较临床试验更为复杂。26例（31.0%）患者在接受奥西替尼治疗前伴中枢神经系统（CNS）转移。结果显示，至中位随访时间23.7个月（IQR为10.8～29.0个月），奥西替尼具有持续获益，mPFS长达17.0个月。在至少有一个可测量病灶的60例患者中，奥西替尼治疗期间，35.0%患者达到PR，63.3%患者达到SD，客观反应率（ORR）为35.0%，DCR为98.3%。进展模式方面，大多数患者为非CNS进展，21.6%患者发生CNS进展。对不同特征患者进行分析，显示无论患者对一线EGFR-TKI治疗反应、奥西替尼应用线数、是否具有脑转移和T790M突变状态，均有较为一致的PFS获益。有趣的是，研究发现获得T790M突变患者的mPFS为17.0个月，其中T790M突变阴性或未知患者的mPFS为23.5个月，二者无显着差异。因此，不同检测方法的敏感性和准确性、以及T790M突变阴性或未知患者的治疗策略也是需要继续探索的问题。该研究提供了中国真实临床复杂情境下奥西替尼二线治疗的真实世界数据，证实奥西替尼在中国EGFRT790M突变NSCLC患者二线治疗的疗效确切，mPFS长达17.0个月。

　　无独有偶，一项日本真实世界研究中奥西替尼二线治疗mPFS数据与中国真实世界研究结果相似。这项日本真实世界研究对524例EGFR突变NSCLC患者的临床病程进行梳理。其中302例患者在EGFR-TKI治疗后进行再活检，52.6%检出T790M突变。结果显示，147例T790M突变阳性患者接受了奥西替尼治疗，客观反应率（ORR）达到55.6%，疾病控制率（DCR）为88.9%。总体患者的mPFS为17.2个月。分析显示无论年龄（是否≥75岁）、治疗线数（2线vs3～4线vs≥5线）或活检方法（组织活检或液体活检），PFS均无显着差异。但是更佳的一般状况和更长的PFS相关。

　　日本真实世界中，奥西替尼依旧显示出良好的安全性，≥3级不良事件（AE）发生率为10.2%，因AE停药率为8.2%，和AURA3结果相似。来自中国和日本的两项真实世界研究，证实了东亚人群中奥西替尼二线治疗的疗效确切且安全性良好。

　　ASTRIS研究是奥西替尼迄今为止最大规模的真实世界研究，旨在评估奥西替尼在EGFRT790M阳性晚期NSCLC患者二线及后线治疗的有效性及安全性。其中ASTRIS中国亚组是所有EGFR-TKI在中国人群二线治疗中样本量最大的研究，纳入1,350例中国患者，结果将在2022年世界肺癌大会（WCLC）重磅发布。ASTRIS中国亚组最新摘要显示：中位至治疗终止时间（TTD）为13.9个月，mPFS为11.7个月，其中组织检测T790M阳性患者的mPFS为13.1个月，基线具有CNS转移的患者mPFS也可达到11.0个月。研究未观察到新的安全性信号，仅3.9%患者发生治疗相关严重AE（SAE）。尽管真实世界中临床实践更复杂，患者状况更差，但ASTRIS研究中国亚组结果仍证实奥西替尼在中国EGFRT790M突变NSCLC真实人群中二线治疗的疗效确切且安全性良好，与前述真实世界研究共同构筑了奥西替尼二线治疗稳健的证据群。

　　一二代EGFR-TKI中位治疗9～15个月后会发生耐药，T790M突变是最常见的耐药机制，占全部耐药机制的50%。AURA系列临床研究证实奥西替尼对于EGFRT790M突变具有优越疗效，成为T790M突变患者的标准治疗。临床研究具有严格入排标准，难以完全代表异质性人群。而真实世界中患者情况更复杂，真实世界研究可反映实际临床中治疗药物的临床疗效，验证临床研究结果是否能够转化成临床实践。自2015年上市以来，奥西替尼不断在全球广泛人群中累积真实世界数据。包括中国人群在内的真实世界研究验证了奥西替尼在EGFRT790M突变NSCLC患者二线治疗的疗效确切且安全性良好，提供奥西替尼真实世界视角下的疗效全貌，不断扩大奥西替尼临床应用的全景图。