3期CheckMate 9ER试验的探索性分析结果显示，接受nivolumab+卡博替尼治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者获得了更深的客观反应，导致无进展生存(PFS)和总生存(OS)率比接受舒尼替尼(Sutent)的患者有所提高。

　　要符合CheckMate 9ER(NCT03141177)的入选资格，患者需要有先前未经治疗的晚期或转移性RCC，且有透明细胞成分。允许任何国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)预后风险组的患者参加。共有651名患者被1：1随机分配到NIVO+CABO组(n = 323)或SUN组(n = 328)。NIVO+CABO组接受静脉注射纳武利尤单抗，每2周一次，外加口服卡博替尼，每天40毫克。SUN组接受口服舒尼替尼，每天50毫克，4周为一个周期，2周为一个周期。

　　探索性分析包括在基线和基线后有最佳总体反应数据的患者。根据患者的最佳总体反应和最佳肿瘤缩小阈值，将患者归入反应深度亚组。这些亚组及其在NIVO+CABO和SUN组中的各自人群包括CR(n = 40;n = 17);PR1，定义为靶病变直径之和减少至少80%的最佳PR(n = 33;n = 9)。PR2，定义为目标病变直径之和减少60%至80%以下的最佳百分比的PR(n = 38;n = 18);PR3，定义为目标病变直径之和减少60%以下的最佳百分比的PR(n = 69;n = 49);SD(n = 99;n = 123);以及PD(n = 14;n = 37)。

　　该研究的主要终点是根据RECIST v1.1标准进行盲法独立中央审查的PFS。关键的次要终点是OS、ORR和安全性。每个反应深度亚组分析的终点是随机化后6个月里程碑时无进展和/或活着的患者的PFS和OS;达到客观反应的时间和持续时间;以及6个月OS里程碑分析后30天内发生的治疗相关不良反应(TRAEs)。

　　在CheckMate 9ER试验中，经过18.1个月的中位随访，在未经治疗的晚期肾细胞癌患者中，nivolumab加卡博替尼显示出比sunitinib更多的疗效。经过32.9个月的中位随访，接受nivolumab加卡博替尼的患者在OS、PFS和总反应率(ORR)方面都有持续改善。在随机化后6个月里，293名患者活着，236名患者在纳武利尤单抗加卡博替尼(NIVO+CABO)组中无进展，253名患者活着，157名患者在舒尼替尼(SUN)组中无进展。其中，在NIVO+CABO组中，分别有14%、11%和13%的患者获得了完全反应(CR)、部分反应(PR)1或PR2，而在SUN组中则有7%、4%和7%。总的来说，38%的NIVO+CABO组患者的目标肿瘤最好减少至少60%，而SUN组的患者只有17%。此外，NIVO+CABO组有5%的患者有进展性疾病(PD)，而SUN组有15%，NIVO+CABO组分别有34%和24%的患者有稳定的疾病(SD)和PR3，而SUN组有49%和19%。

　　在6个月时还活着的患者中，IMDC预后风险组的分布在亚组内大致相似。CR和PR1在各亚组之间的差异最大。在获得CR的患者中，NIVO+CABO组的27.5%、67.5%和5.0%以及SUN组的47.1%、47.1%和5.9%分别为有利、中等和不良风险。在达到PR1的患者中，NIVO+CABO组分别有24.2%、63.6%和12.1%的患者属于有利、中等和不良风险，而SUN组分别有77.8%和22.2%的患者属于中等和不良风险。更深层次的反应导致两组的PFS改善。在NIVO+CABO组，CR、PR1、PR2、PR3和SD亚组的中位PFS分别为未达到(NR;95%CI，26.0-无法估计[NE])、24.3个月(17.0-NE)、24.8个月(95%CI，13.4-NE)、10.4个月(95%CI，5.5-14.0)和6.3个月(95%CI，4.0-10.6)。在SUN组，CR、PR1、PR2、PR3和SD亚组的中位PFS分别为NR(95%CI，15.9-NE)、6.5个月(95%CI，0.9-NE)、12.0个月(95%CI，7.9-NE)、15.9个月(95%CI，6.8-21.6)和5.2个月(95% CI，3.7-6.7)。

　　更深层次的反应也导致了两组的12个月PFS改善。在NIVO+CABO组，CR、PR1、PR2、PR3和SD亚组的12个月PFS率分别为94.9%、81.3%、72.1%、46.7%和33.5%。在SUN组，CR、PR1、PR2、PR3和SD亚组的12个月PFS率分别为82.4%、37.5%、53.2%、57.0%和22.6%。

　　与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗加卡博替尼在6个月时活着且无进展的患者比例更高，分别为46.2%(n = 109)和27.4%(n = 43)。越来越深的反应一般会导致两组的OS改善。在NIVO+CABO组，CR、PR1、PR2、PR3、SD和PD亚组的中位OS分别为NR(95%CI，NE-NE)、NR(95%CI，28.9-NE)、NR(95%CI，31.7-NE)、NR(95%CI，30.5-NE)、28.7月(95%CI，17.8-NE)和10.1月(95%CI，4.8-25.1)。在SUN组，CR、PR1、PR2、PR3、SD和PD亚组的中位OS分别为NR(95%CI，30.2-NE)、NR(95%CI，19.7-NE)、NR(95%CI，NE-NE)、NR(95%CI，25.1-NE)、NR(95%CI，24.6-NE)和13.7月(95%CI，6.5-18.6)。

　　更深层次的反应也导致了两组中18个月的OS结果的改善。在NIVO+CABO组，CR、PR1、PR2、PR3、SD和PD亚组的18个月OS率分别为97.5%、97.0%、83.5%、78.3%、59.6%和35.7%。在SUN组，CR、PR1、PR2、PR3、SD和PD亚组的18个月OS率分别为100.0%、100.0%、88.2%、75.3%、68.0%和39.1%。在6个月活着的患者中，纳武利尤单抗加卡博替尼与舒尼替尼相比，有更大比例的患者有更深的反应，分别为37.9%(n = 111)与17.4%(n = 44)。

　　在NIVO+CABO治疗组中，反应的中位持续时间(DOR)随着反应深度的每一次递增而有数字上的改善。这种改善并没有发生在SUN组中。具体来说，在接受纳武利尤单抗单抗加卡博替尼的患者中，CR、PR1、PR2和PR3亚组的中位反应时间分别为2.8个月(范围，1.0-22.3)、2.8个月(范围，1.5-6.8)、2.8个月(范围，2.3-7.1)和2.9个月(范围，1.9-11.0)。在CR、PR1、PR2和PR3亚组中，中位DOR分别为NR(95%CI，28.2-NE)、26.2个月(95%CI，20.2-NE)、24.9个月(95%CI，16.6-NE)、10.8个月(95%CI，7.0-17.2)。

　　在接受舒尼替尼的患者中，CR、PR1、PR2和PR3亚组的中位反应时间分别为3.4个月(范围，1.9-30.4)、3.5个月(范围，1.7-7.1)、4.2个月(范围，2.8-11.2)和5.7个月(范围，1.7-20.2)。在CR、PR1、PR2和PR3亚组中，中位DOR分别为NR(95%CI，16.1-NE)、7.0个月(95%CI，2.8-23.5)、15.2个月(95%CI，9.9-NE)和10.9个月(95%CI，6.9-19.4)。各亚组中任何等级和3或4级TRAE的发生率基本一致。在NIVO+CABO组中，CR、PR1、PR2、PR3、SD和PD组分别有65%、70%、74%、62%、68%和62%出现3或4级TRAEs。在SUN组中，CR、PR1、PR2、PR3、SD和PD组中分别有59%、56%、67%、65%、56%和35%经历了3级或4级TRAEs。

　　正如在其他基于免疫疗法的研究中观察到的那样，这些结果表明，在接受nivolumab+卡博替尼治疗的未经治疗的晚期肾细胞癌患者中，反应深度可能是持久疗效和改善预后的有用早期指标。期待该疗法在将来获得更好的试验数据，造福更多患者。