卡博替尼是一种多靶点TKI，可抑制参与肿瘤细胞生长、血管生成、转移和免疫细胞功能的受体酪氨酸激酶，包括VEGFR、MET和TAM激酶家族（TYRO3、AXL和MER），其在随机CABOSUN（Ⅱ期）和METEOR（Ⅲ期）研究中与一线和二线标准治疗相比的可改善临床结局，所以批准作为晚期RCC患者的单药治疗。卡博替尼可能会促进免疫许可环境，增强对ICI的应答。在临床前模型中，其与ICI协同抑制肿瘤生长并减轻免疫抑制；在临床研究中，其增加了肿瘤浸润细胞毒性T细胞的数量并减少了免疫抑制细胞。这些研究提供了卡博替尼联合免疫治疗的依据。

　　COSMIC-021是一项多中心、开放性、Ⅰb期研究，以剂量递增阶段开始，随后为肿瘤特异性扩展队列阶段。剂量递增阶段入组了12例晚期RCC患者。扩展阶段入组了一系列晚期实体瘤（12种不同的肿瘤类型）患者，包括ccRCC和nccRCC。

　　研究在美国、法国和西班牙的20家研究中心开展。纳入标准：年龄≥18岁；有可测量的疾病（根据RECIST v1.1）；有可用的肿瘤组织（存档或近期活检）；ECOG ps ≤ 1；器官和骨髓功能良好；有肉瘤样肿瘤成分的晚期ccRCC/nccRCC患者。允许在剂量递增阶段接受既往全身治疗。在扩展队列中，ccRCC队列排除既往全身性治疗的晚期疾病患者；nccRCC队列允许患者既往接受过一种VEGFR靶向TKI治疗，但不允许既往接受过靶向MET或ICI的TKI治疗。

　　在剂量递增阶段，探索了卡博替尼 40 mg和60 mg每日一次（口服）分别联合阿替利珠单抗（1200 mg，每3周一次，静脉给药）的给药方案。根据临床活性和耐受性，扩展队列的推荐剂量为卡博替尼 40 mg；在扩展队列（N=30）中评估起始剂量为40 mg后，允许在40 mg或60 mg起始剂量队列中入组额外的患者。根据研究监督委员会的建议，在ccRCC中对卡博替尼两种剂量进行评价，以探索较高剂量下在ccRCC中的疗效和安全性，而在nccRCC中仅评价了40 mg剂量。根据治疗4周后的耐受性，研究者可酌情将接受40 mg的患者剂量递增至60 mg。

　　卡博替尼和阿替利珠单抗在同一天开始给药。患者接受研究治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。由研究者决策，是否在进展后继续治疗。为了管理不良事件（AE），允许卡博替尼和阿替利珠单抗给药中断或延迟；仅允许卡博替尼剂量减少（每日60 mg降至40 mg、每日40降至20 mg、每日20 mg降至隔日20 mg）。患者可以停用一种研究药物并继续使用另一种药物。

　　在筛选时使用计算机断层扫描或磁共振成像进行肿瘤评估，前12个月每6周一次，此后每12周一次。研究者使用RECIST v1.1评估肿瘤缓解。使用SP142抗PD-L1免疫组织化学检测（Ventana，Roche Diagnostics）分析基线PD-L1表达；阳性表达是指联合阳性评分≥1%，联合阳性评分定义为表达PD-L1的肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞与存活肿瘤细胞总数的比值。在两种研究药物停药后30天，通过治疗后随访访视常规评估安全性。

　　主要终点是根据RECIST v1.1确定的ORR，定义为确认完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。次要终点是安全性，通过AE的发生率和严重程度评价，包括潜在的特别关注的免疫相关不良事件（AESI）。关键探索性终点包括缓解持续时间（DOR）和根据RECIST v1.1评估的PFS。　　计划每个队列30例患者的主要终点ORR，以确保双侧80% Blyth-Still-Casella CI的下限从点估计值扩展≤12个百分点。未计划与历史对照或队列之间进行正式的统计学比较。使用描述性统计量总结分类和连续变量。对于至事件发生时间终点，中位数和相关95%CI为通过Kaplan-Meier方法估计。疗效人群包括所有入组患者，安全性人群包括所有接受研究治疗的患者。数据截止日期为2020年7月21日。

　　入组102例RCC患者，其中70例为ccRCC患者（10例来自剂量递增阶段，60例来自扩展阶段），32例为nccRCC患者（2例来自剂量递增阶段，30例来自扩展阶段）。在ccRCC患者中，34例分配至卡博替尼 40 mg组，36例分配至60 mg组。所有组的基线特征相似；但是，40 mg组具有肉瘤样特征和IMDC中危疾病的ccRCC患者更多，有利风险疾病的患者更少。ccRCC队列患者在全身治疗方面为初治患者，但有2例入组剂量递增阶段的患者既往接受过舒尼替尼或培唑帕尼辅助治疗。nccRCC最常见的组织学亚型是乳头状（47%）。nccRCC队列中32例患者中的7例（22%）既往接受过VEGFR TKI全身治疗。

　　40 mg ccRCC组的中位随访时间较长，为25.8个月（范围：20-33个月），60 mg ccRCC组为15.3个月（范围：10-32个月），nccRCC队列为13.3个月（范围：8-35个月）。在数据截止时，ccRCC队列中46%的患者和nccRCC队列中50%的患者仍在接受治疗。研究中止的最常见原因是疾病进展（ccRCC队列中为26%，nccRCC队列中为31%）。

　　在ccRCC队列中40 mg组的ORR为53%（80%CI, 41-65），60 mg组的ORR为58%（80%CI, 46-70），分别有3%和11%达到CR。疾病控制率（最佳缓解为至少疾病稳定）分别为94%和92%。PD-L1阴性和PD-L1阳性患者均出现复发。40 mg组和60 mg组的中位至缓解时间分别为1.4个月（范围：1-19个月）和1.5个月（范围：1-7个月）；中位DOR无法估计。40 mg组中4例患者的剂量递增至60 mg，对最佳总体缓解无后续影响（疾病进展后3例剂量递增）。有利风险的患者ORR为62%（13/21），的中等或低风险患者ORR为53%（26/49）。中位PFS为19.5个月（95%CI, 11.0-NE），安慰剂组为15.1个月（95%CI, 8.2-22.3），1年时PFS率分别为67%和58%。

　　在nccRCC队列中，ORR为31%（80%CI, 20-44），均为PR。疾病控制率为94%。在nccRCC亚型中观察到缓解，与PD-L1状态无关。乳头状RCC患者的ORR最高，为47%（7/15）。嫌色细胞组织学患者的ORR为11%（1/9），其他组织学亚型为25%（2/8）。有利风险患者的ORR为42%（5/12），中等或低风险险患者的ORR为25%（5/20）用于。中位至缓解时间为2.7个月，中位DOR为8.3个月（95%CI, 2.4-NE）。在数据截止时，4例患者的缓解仍在持续。中位PFS为9.5个月（95%CI, 6.4-18.3），1年PFS率为39%。

　　在ccRCC队列中，40 mg组和60 mg组中位治疗持续时间分别为20.4个月（范围：1-33个月）和13.0个月（范围：1-29个月）。40 mg组中56%的患者和60 mg组中86%的患者因治疗中出现的AE而需要减少卡博替尼剂量，中位平均每日卡博替尼剂量为分别为28.7 mg（范围，10-53 mg）和37.7 mg（范围，14-60 mg）。两个队列中97%的患者发生了任何级别的TRAE。总体而言，86%的患者发生了任何级别和任何因果关系的阿替利珠单抗AESI，30%发生了3级或4级事件。各队列的发生率基本一致，无5级事件。

　　在这项Ⅰb期研究中，卡博替尼联合阿替利珠单抗在晚期RCC患者中表现出令人鼓舞的临床活性。无论组织学如何，均观察到稳健的临床活性。对于ccRCC队列，总体ORR为56%，40 mg组的CR率为3%，60 mg组为11%；有利风险患者的ORR为62%，中等或低风险患者的ORR为53%。在nccRCC队列中，不同亚型均观察到缓解，总体ORR为31%，乳头状组织学患者为47%。