尿路上皮癌是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤，且转移性尿路上皮癌（mUC）的五年存活率估计仅为4.6%。目前对于经铂类化疗和或检查点抑制剂治疗失败的尿路上皮癌患者，治疗选择有限同时疗效不佳，亟需新的治疗方案。滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是跨膜糖蛋白，介导多种信号通路，在肿瘤细胞增殖、分化和转移中扮演重要角色。

　　IGF-1：胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1）；MDK：肝素结合细胞因子（Midkine）；PIP2：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate）；EMT：上皮-间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition）；PARP1：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)

　　此外，Trop-2在多数上皮癌细胞表面高表达，且其表达增高与mUC在内的多种癌症不良预后相关。

　　Trop-2的结构及功能特性，及其在正常组织和肿瘤组织中存在差异化表达的特性，提示Trop-2可以作为一个有效的肿瘤治疗靶点。

　　戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan、IMMU-132、Trodelvy）是靶向Trop-2的新型抗体偶联药物（ADC），由抗Trop-2人源化单克隆抗体hRS7 IgG1k和拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38组成。通过可水解的专有连接子CL2A连接，允许双重作用机制发挥治疗作用。

　　戈沙妥珠单抗内化后将SN-38释放到肿瘤细胞内，SN-38为拓扑异构酶I抑制剂，诱导肿瘤细胞凋亡；可水解的连接子还可使SN-38直接释放到肿瘤微环境，杀死邻近肿瘤细胞。

　　TROPHY-U-01是一项多队列、开放标签的II期研究。队列纳入113例经含铂化疗和免疫检查点抑制剂（ICB）治疗后进展的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者，接受戈沙妥珠单抗10 mg/kg静脉输入治疗（第1、8天，每21天为一个周期）。研究主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点包括：安全性、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS。

　　戈沙妥珠单抗治疗晚期尿路上皮癌显示出可观的生存获益。研究的中位随访9.1个月，戈沙妥珠单抗治疗的ORR为27%（31/113例，95%CI: 19.5-36.6）与此前I/II 期研究中接受免疫检查点抑制剂和铂类治疗的转移性尿路上皮癌患者（n = 15）的ORR（27%）相一致。中位DOR为7.2个月（95%CI: 4.7～8.6个月），在截止日期，缓解时间持续最长者可达9.5个月。中位PFS和OS分别为5.4个月（95%CI: 3.5～7.2个月）和10.9个月（95%CI: 9.0～13.8个月），优于单药化疗（中位值分别为2.7~3.3个月和约7个月）。对于未接受维持性免疫治疗的患者，免疫检查点抑制剂是目前的标准二线治疗，其OS获益显著优于紫杉类或长春氟宁等单药化疗；但缓解率仅约13%~21%。

　　本项研究显示，戈沙妥珠单抗治疗总体安全性良好，以血液学及消化道不良事件为主，与SN-38（伊立替康代谢物）一致。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括：中性粒细胞减少（35%）、白细胞减少（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少（10%）。其他与ADC治疗相关的常见毒性发生率低，皮疹、眼部毒性和周围神经病变少见，均为≤2级。少数患者因为治疗相关不良事件而终止治疗（n = 7），极少数患者因为中性粒细胞减少而终止治疗（n = 4），没有患者因为腹泻而终止治疗。说明不良事件可预测、可管理，治疗停药率较低。针对中性粒细胞减少、腹泻以及常见不良反应如恶心、呕吐，建议使用已建立的指南进行管理。

　　此外，相较于其他ADC类药物（如维迪西妥单抗、Enfortumab Vedotin），戈沙妥珠单抗治疗晚期尿路上皮癌较少出现高血糖症、周围神经疾病等TRAE。这更加凸显出戈沙妥珠单抗治疗晚期尿路上皮癌的优势。