伊匹木单抗（Yervoy）是百时美施贵宝公司研发的一种人类重组IgG1K免疫球蛋白，俗称Y药，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。Yervoy能够靶向结合细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），阻断CTLA-4与配体的相互作用，从而增加T细胞的活化和增殖，实现抗肿瘤作用，是全球首个CTLA-4抑制剂。用于治疗在使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后有所进展的，高度不稳定性的(MSI-H）或错配修复功能缺陷性（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）的12岁及以上成人和儿童患者。
 

对于MSS型结直肠癌患者，如何提高免疫治疗的疗效一直是探索热点，靶免联合被认为是极有希望的探索方向之一。REGONIVO研究的成功为靶免联合治疗模式开启了新的曙光，然而后续的研究显示REGONIVO模式的获益情况并不稳定，因此该策略可能需要进一步地改良和评估，以获得更明确的证据支持。
 

在此基础上，研究人员进行了该I期非随机研究，研究在REGONIVO方案（瑞戈非尼+纳武利尤单抗）中添加了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（RIN方案），旨在确定该方案的推荐II期用药剂量（RP2D），并评估该策略在MSS型结直肠癌患者中的疗效和安全性等。
 

2020年5月12日至2022年1月21日期间，研究共纳入39例患者，其中RP2D队列29例，剂量优化队列10例。研究纳入的前9例患者在80 mg瑞戈非尼的治疗下未发生剂量限制性毒性（DLT），因此该剂量被确定为RP2D。患者的中位年龄为54岁，既往的中位治疗线数为，59.0%的患者为女性。

 

安全性分析显示，RP2D队列的29例患者中，≥3级免疫相关不良事件（irAE）的发生率为37.9%，均可通过短期干预和治疗手段进行控制。剂量优化队列中，≥3级irAE的发生率为10%。
 

RP2D队列中，患者ORR为27.6%，疾病控制率（DCR）为68.2%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4个月（IQR，2-9个月）和20个月（IQR，7个月不可估计）。在计划外的事后分析中，研究人员按照患者的肝转移情况进行了亚组分析，结果显示，RP2D队列中，7例肝转移患者的ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为0%、42.9%、2个月和7个月；而22例无肝转移的患者则分别为36.4%、68.2%、5个月和＞22个月。
 

针对剂量优化队列的分析显示，患者均未发生疾病缓解，5例患者实现疾病稳定（SD），患者的中位PFS和中位OS分别为2个月和＞10个月。
 

研究者针对患者的ctDNA水平进行了探索性分析，结果显示，39例患者中，12例患者的ctDNA降幅超过50%，其中4例患者出现疾病缓解，8例患者实现SD，ctDNA缓解患者的中位PFS为9.5个月。9例患者的ctDNA水平上升，其中8例疾病进展。
 

该研究确定了RIN方案的RP2D，提示瑞戈非尼80 mg d1-21 Q4W，ipilimumab 1 mg/kg Q6W，纳武利尤单抗240 mg Q2W的治疗在无肝转移的MSS型晚期结直肠癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。