肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌更是其中最常见的类型之一，是目前难以治愈的癌症之一。然而，随着科技的不断发展，越来越多的新型抗癌药物被研发出来，其中就包括了BLU945。那么，BLU945治疗非小细胞肺癌效果如何呢？下面就让我们一起来了解一下。
 

     背景：尽管一线OSI治疗结果有所改善，但晚期EGFRm非小细胞肺癌患者（pts）不可避免地会进展，EGFR L858R亚组的结果更差（外显子19缺失患者的中位PFS为14.4 vs 21.4 mo）。BLU-945是一种研究性的下一代口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向常见的EGFR激活和T790M和C797X抗性突变，同时对EGFR野生型（WT）具有选择性。临床前，与单独使用OSI相比，BLU-945与OSI联合（组合）对L858R具有增强的效力，并延长了抗肿瘤反应的持久性。SYMPHONY（NCT04862780）是BLU-945单药治疗（单药）或与OSI联合治疗的首次人体1/2期研究。
 

      方法：在第1阶段剂量递增中，患者（年龄≥18岁；转移性EGFRm NSCLC；ECOG PS 0–1；用≥1 EGFR TKI治疗）接受BLU-945单药治疗，每天一次25 mg。进行OSI的Pts可以接受BLU-945和80mg OSI，起始剂量为最高安全BLU-945单剂量的50%。每次剂量递增都遵循贝叶斯最优区间设计。评估安全性，包括剂量限制毒性（DLT）、PK和循环肿瘤DNA（ctDNA）突变状态。
 

       结果：截至2023年1月6日，108名患者接受了BLU-945单药治疗（每日一次25–600 mg；每日一次100–300 mg）。Pts有3个先前治疗的中位数，并且在基线时与ctDNA可检测的EGFR靶向和/或脱靶耐药性改变（46%）在基因组上是复杂的。DLT包括丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高、肝细胞溶解、疲劳、恶心、呕吐和低钠血症，剂量≥400 mg/d时发生。最大耐受剂量为500 mg/d。
 

        最常见的AE是恶心（42%）、头痛（40%）、ALT升高（38%）、AST升高（37%）和呕吐（32%）。在≥400 mg/d剂量的EGFR T790M、C797S和L858R等位基因的ctDNA在第15天分别减少了90%、85%和70%，观察到了对靶EGFR的强大活性。≥400 mg/d时，48%的患者出现肿瘤缩小，包括部分反应（PR）。25名受试者接受BLU-945（200-400 mg QD；100-200 mg BID）联合OSI治疗。Pts既往治疗的中位数为2行。最常见的合并AE是疲劳（36%）、腹泻（32%）、头痛（32%）和恶心（28%）。其他EGFR WT AE为皮肤干燥（20%）和皮疹（8%）。据报道，BLU-945 300mg QD伴OSI组出现一例DLT（4级肺炎）。在≥300mg/d时，观察到肿瘤减少，包括2例进行OSI的患者的PR。剂量增加正在进行中。
 

       结论：BLU-945单体和与OSI联合使用通常具有良好的耐受性，并显示出强大的靶向EGFR ctDNA减少，在基因组异质性、重度预处理的pts中肿瘤缩小。联合用药在BLU-945剂量下的反应低于单药，与加性效益一致。该组合的安全概况和目标活动为前线的进一步发展提供了理由。