几年前，肿瘤的治疗基于肿瘤起源的器官部位，例如：肺癌，乳腺癌，肝癌，胃癌，结肠癌，直肠癌等进行治疗，大多数患者虽然都有特别的肿瘤类型，但是他们大都被施以相同的化疗方案，有效率不到50%，也就是说大部分癌症患者在“陪榜”，耽误最佳治疗时间，损失金钱还要承受副作用。

癌症的发生归根结底源于基因的异常，是一种基因病，只有针对这些变异的突变和免疫缺陷设计专门的药物，才能真正达到抑制肿瘤发展的目的。

随着“精准医学”时代的到来，不依照肿瘤病发的组织器官或来源确定适应症，而是以基因和生物标志物进行划分的组织不确定(Tissue-agnostic)类癌症药物得以照进现实，这意味着基于特定基因背景的Biomarker而非发病部位的癌症疗法开启肿瘤治疗的新篇章。

第一款不区分的组织来源的“抗癌神药”

2012年，来自Johns Hopkins大学的研究团队认为具有基因错配修复缺陷的肿瘤能够产生大量肿瘤抗原，引起免疫应答并提高对免疫检查点抑制剂的敏感性，这一想法随后在pembrolizumab的相关临床试验中得到验证。

2017年5月，当美国食品和药物管理局（FDA）批准用于该目的的免疫治疗的pembrolizumab时，用精准医学治疗组织不确定类癌症已经实现。

pembrolizumab是第一个被批准的与组织分型无关的癌症治疗，具有里程碑式的意义。

FDA 批准免疫检查点抑制剂pembrolizumab（Keytruda）治疗无论肿瘤起源于何处，只要分子检测具有微卫星不稳定性高（MSI-H）或DNA错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童。

Pembrolizumab的获批和TRK抑制剂的成功，为组织不确定药物快速发展奠定了基础，打开了前进的大门。

全球顶尖的基因检测公司之一Foundation Medicine最近也研发了Foundation One CDx用于NTRK融合检测。其他生物标志物的发展将更为复杂，TMB(肿瘤突变负荷)是最近比较热门的一个标志物，很多公司将其用于免疫检查点抑制剂治疗。FDA也号召生物制药共同开发下一代的生物标志物用于疾病治疗。

值得期待的六款重磅组织不确定类癌症新药！

去年11月，Bayer以15.5亿美元与Loxo达成合作，以共同发展larotrectinib。同年12月，Roche斥资17亿美元收购Ignyta获得多激酶抑制剂entrectinib。同时Genetech和Eli Lily也在这方面发展自己的研发管线。由此可见，不区分肿瘤组织来源的精准疗法将是肿瘤界未来研究的重要方向。

以下六是美国癌症研究协会列出的除keytruda外，6种值得期待的不区分组织来源的重磅抗癌药物及研发进展：

1

传奇抗癌药LOXO-101（Larotrectinib）

LOXO-101是受体酪氨酸激酶TRKA，TRKB和TRKC的抑制剂。编码这些激酶的基因NTRK1，NTRK2或NTRK3中的染色体重排在多种成人和儿童恶性肿瘤中产生融合蛋白。它是第一个口服、针对17种不同肿瘤（阑尾癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，胃肠道间质瘤（GIST），婴儿纤维肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲状腺癌等），儿童和成年人都可以用的广谱靶向药。Larotrectinib已被证明在不限年龄和肿瘤类型的Trk融合癌症患者中，具有持久的抗肿瘤作用和良好的耐受性，副作用很小。

美国时间2月21日在线的新英格兰医学杂志（NEJM）上公布了传奇抗癌药larotrectinib（LOXO-101）同时进行的三项安全性和有效性研究结果，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体应答率为75％！详情点击：权威发布！针对17种肿瘤的传奇抗癌药LOXO-101最新研究数据公布！有效率75%！

美国时间3月28日在线的权威肿瘤学杂志柳叶刀上公布了传奇抗癌药larotrectinib（LOXO-101）的最新研究数据！该药在部分儿童癌症患者达到了93%的治疗应答！详情点击：重磅新数据！针对17种肿瘤的传奇抗癌药LOXO-101公布新数据，这次有效率高达93%！

2018年5月，FDA批准laotrectinib用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者的优先审查，

好消息是，根据“处方药使用者费用法”（PDUFA），FDA已经将目标批准日期设定为2018年11月26日，这款针对17种肿瘤有效的新药终于要和广大癌症患者见面了！届时全球肿瘤医生网将及时报道。

2

TRK激酶选择性抑制剂-Loxo-195

制造larotrectinib的公司现在正在测试下一代选择性TRK激酶抑制剂Loxo-195。在发表于《cancer research》的一篇论文中，作者解释说，虽然larotrectinib效果显著，但任何药物都逃不出耐药的现象，因为癌细胞在不断进化，一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。

高兴的是，这家公司非常有前瞻性，在LOXO-101研发初期，就开始考虑耐药问题，他们发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变，并成功研发出解决方案LOXO-195，专门对抗耐药突变。

目前，FDA已经正式批准LOXO-195作为试验性新药，在全球范围内开展临床I期和II期试验。详情点击：世界上第五位服用新药LOXO-195的晚期癌症患者，几周内肿瘤奇迹缩小！

在科学指导下，合理换药，把癌症变成慢性病，是我们的目标。

3

Entrectinib（RXDX-101）

Entrectinib（RXDX-101）是一种TRKA / B / C，ROS1和ALK酪氨酸激酶抑制剂，可以穿过血脑屏障，因此预计有效对抗携带这些基因融合的原发性实体瘤的脑转移。在I期临床试验中，entrectinib在患有NTRK1 / 2/3，ROS1或ALK基因融合的复发性或难治性颅外实体瘤（NSCLC，结直肠癌，唾液腺癌和原发性脑肿瘤）的儿童，青少年和年轻成人中进行了测试。来自两个I期临床试验ALKA-372-001和STARTRK-1的数据于2017年在癌症发现中发表，证明了对某些实体肿瘤持续超过两年的反应。

Entrectinib正在进行II期TARTRK-2研究，用于16种不同癌症类型的患者。详情点击：抗癌新药RXDX--101最新数据出炉！针对ROS1/MET/TRK多种突变癌症有效！

4

BLU-667和Loxo-292：RET的选择性抑制剂

在2018年AACR年会上发表的临床试验数据和在癌症发现中发表的初步研究表明，BLU-667是一种选择性靶向转染期间重新排列的致癌受体酪氨酸激酶（RET）的新一代抑制剂，对经治疗的晚期患者具有良好的耐受性和广泛的临床获益。详情点击：抗癌新药BLU-667在RET突变的晚期实体肿瘤中显示出广泛的临床益处！

RET改变在甲状腺髓样癌中很常见，在其他几种癌症中也有发现，包括乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。在I期临床试验中，BLU-667在30例RET改变患者中表现出抗肿瘤活性，最佳总反应率为37％。

NSCLC和甲状腺髓样癌患者的总体反应率分别为45％和32％。

根据2018年ASCO年会上提出的 I期临床试验数据，另一种RET选择性抑制剂Loxo-292显示出对抗RET融合阳性NSCLC，甲状腺癌和胰腺癌的活性。所有可评估患者的总体反应率为77％，NSCLC可评估患者为77％，其他癌症患者为78％。

9月5日，FDA授予Loxo-292突破疗法称号，用于治疗携带RET基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）患者。详情点击：总缓解率77%，重磅抗癌新药Loxo-292获FDA突破性疗法认定！

通常，RET改变的癌症大多数是用多激酶抑制剂和化学疗法治疗的，它们是非特异性的并且具有脱靶毒性。因此，选择性RET抑制剂的研发可以满足这种治疗需求。

5

ERBB3定向治疗NRG1重排癌症

基因神经调节蛋白1（NRG1）编码膜糖蛋白，其介导细胞 - 细胞信号传导并在多器官系统的生长和发育中起关键作用。NRG1融合主要见于肺浸润性粘液腺癌; 然而，在最近发表在癌症发现的一项研究中，研究人员通过各种实体肿瘤（包括胰腺癌和乳腺癌）的大规模基因组分析确定了NRG1重排。

早期，该研究提供的临床数据表明，在NRG1重排的癌症中靶向ERBB3是一种新的治疗范例。当NRG1与ERBB3结合时，会导致ERBB3与ERBB2的异二聚化以及PI3K-AKT和MAPK途径的活化，导致肿瘤细胞增殖和生长增加。

尽管临床前和临床数据表明在NRG1融合的癌症中靶向ERBB2（HER2 / neu），但研究人员证明，在NRG1重排的侵袭性粘液腺癌患者中，使用GSK2849330抑制ERBB3比使用阿法替尼抑制ERBB2更有效。

本月在癌症发现中发表的一项研究进一步证明，KRAS野生型胰腺导管腺癌具有NRG1重排，其中两名患者对ERBB抑制有反应。

目前，全球正在开发和测试许多其他不区分组织来源癌症治疗方法。有一些癌症对原发部位很重要，并且短期内，大部分癌症将继续根据组织分型进行治疗。然而，以精准医学为指导的创新治疗方法是非常宝贵的，因为除了满足未满足的需求外，它们会增加治疗选择，成为降低毒副作用并最终改善癌症患者的预后和生活质量的最佳选择。

这些药物适合哪些患者？

相信上面的新药及数据又让一些晚期患者看到了希望，但Rossy要提醒大家的是，除了keytruda已经正式上市，并且已在国内正式开售，上述其他药物目前没有上市，仍在临床阶段，虽然数据显示效果不错，但距离上市也还有不短的时间。目前，只有通过去国外参加临床试验才能用到。Rossy建议大家先接受正规的治疗，在没有更好治疗方案的情况下可以考虑，另外，由于这些药物是针对特定基因突变的，所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有相应基因突变或者融合。没做过的也可以尝试进行检测，为后续治疗做准备。目前国内基因检测公司众多，鱼龙混杂，如果大家不知道如何选择，可以参考Rossy之前为大家整理的文章：盘点|知名癌症基因检测公司排名！

参考资料：

https://blog.aacr.org/harnessing-the-power-of-precision-medicine-treating-cancers-with-tissue-agnostic-therapies/

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