细胞中充满大量DNA突变的癌症通常对一种叫做检查点抑制剂的药物有良好的反应，这种药物可以释放免疫系统来对抗肿瘤。

　　

　　4月15日，波士顿和巴黎的科学家在在Nature杂志上发表的一项研究表明，被称为胶质瘤的恶性脑瘤通常对免疫治疗药物没有反应，即使肿瘤细胞发生了“超突变”——有成千上万的DNA突变，而在其他种类的癌症中，这些突变会导致免疫系统进入攻击模式。

　　

 

　　文章指出，该科学家团队对一万多个胶质瘤和临床结果进行了分析。分析发现，使用检查点阻滞剂治疗肿瘤发生超突变的胶质瘤患者实际上没有明显的疗效。

　　

　　科学界和临床专家普遍认为，这一发现有些出乎意料，因为免疫检查点抑制剂已被证明通常对其他类型的癌症有效，例如黑色素瘤、结肠直肠癌和子宫内膜癌等，如果它们的细胞有缺陷的DNA损伤修复机制并发生了突变。

　　

　　这项研究的结果进一步证明了恶性脑瘤所带来的挑战。

　

我国发病死亡均第一

　　

　　脑肿瘤，尤其是原发性脑瘤和中枢神经系统恶性肿瘤，一直是诊疗难度最大的疾病之一。据柳叶刀子刊《神经病学》（Neurology）研究文章显示，全球最大规模脑肿瘤统计发现，在全球范围内，中国的发病及死亡人数双双第一，脑肿瘤防治任重道远。

　　

　　脑胶质瘤作为最常见的恶性脑肿瘤，发病率约占颅内肿瘤的45%左右，具有发病率高、复发率高、死亡率高以及治愈率低的特点。

 

　　中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员、北京天坛医院神经外科神经肿瘤综合治疗病区主任李文斌在接受媒体采访时表示，“由于胶质瘤和正常脑组织并无特别显著的界限，手术很难完全切除，且相较于其他癌种，脑胶质瘤对放疗、化疗不敏感，容易复发，患者整体生存期特别短”。

　　

　　世界卫生组织公布按死亡率顺序排位，恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死亡原因，是35—54岁患者的第3位死亡原因。胶质母细胞瘤是脑胶质瘤中恶性程度最高的，占所有胶质瘤的一半和所有原发性脑肿瘤的15%。胶质母细胞瘤患者的中位生存期约为15个月，患者5年生存率低于5%，尚不及肺癌5年生存率的1/3，预后极差。

　　

　　李文斌指出，目前，针对胶质母细胞瘤和脑胶质瘤的标准治疗方式，仍然是以外科手术、放疗和化疗为主的综合治疗，但患者复发率接近100%，5年生存率仍不足5%。此外，自2005年替莫唑胺上市和2009年FDA批准贝伐单抗用于复发胶质母细胞瘤患者后，再无其他疗法问世。

　　

　　来源：《柳叶刀》

电场治疗纳入指南

　

　　在过去的2019年，在恶性脑瘤治疗领域比较令人振奋的消息是，一项针对新诊断胶质母细胞瘤患者的国际Ⅲ期多中心临床研究显示，与单用替莫唑胺化疗相比，肿瘤电场治疗与替莫唑胺联合治疗明显改善了患者的无进展生存期和总生存期，患者5年总生存率由5%提升至13%，中位总生存期由16个月延长至20.9个月，这是个不小的进展。

　　

　　但Nature杂志发表的这项研究，对替莫唑胺临床应用提出了一些新的意见和建议。

　　

　　研究表明，使用替莫唑胺（胶质瘤的标准化疗药物）治疗可能导致肿瘤发生超突变，并对进一步治疗产生耐药性。该研究另一共同第一作者、丹娜-法伯癌症研究所Keith Ligon博士说，替莫唑胺确实对患者有益，但在一些患者中，它似乎也会导致能够抵抗该药的超突变细胞的出现，然后这些幸存的胶质瘤细胞会导致肿瘤的进展。

　　

　　也有研究人员认为，这些结果并不意味着替莫唑胺不应该用于胶质瘤患者，但一旦产生耐药性，进一步使用替莫唑胺治疗将不会有效。相反，他们发现另一种名为洛莫司汀(lomustine，CeeNU)的化疗药物对某些患者似乎仍然有效。

　　

　　该文章作者之一、丹娜-法伯癌症研究所神经肿瘤中心的临床主任David Reardon博士说："我们已经证明，人们服用替莫唑胺的时间越长，他们的肿瘤越有可能发生超突变。"他说，用洛莫司汀治疗与超突变耐药状态无关的发现是一个好消息。"如果病人对替莫唑胺产生了耐药性，那么就没有多少药物可以提供给他们，但这表明有些病人可能会从洛莫司汀中获益。

　　

　　实际上，黑龙江省医学科学院神经外科研究所副所长、哈医大二院神经外科主任蒋传路教授团队去年发布在《Nature Communications》的文章显示，该团队丰富了长链非编码RNA 在胶质母细胞瘤患者对替莫唑胺耐药的研究，Lnc-TALC或可能成为判断胶质母细胞瘤患者对替莫唑胺是否耐药的一个标记分子，为耐药的胶质母细胞瘤患者提供一个潜在治疗靶点。

　　

　　另外，肿瘤电场治疗已在美国、欧洲、日本及中国香港等多个国家及地区获批用于胶质母细胞瘤的治疗。国家卫健委首部《脑胶质瘤诊疗规范》，也已经将肿瘤电场治疗纳入，并推荐用于新发胶质母细胞瘤和复发高级别脑胶质瘤。

　　

参考文献：

1.Touat， M.， Li， Y.Y.， Boynton， A.N. et al. Mechanisms and therapeutic implications of hypermutation in gliomas. Nature (2020).

2.中国医师协会神经外科医师分会脑胶质瘤专业委员会. 胶质瘤多学科诊治(MDT)中国专家共识. 中华神经外科杂志 2018;34:113-118.

3.替莫唑胺的耐药性研究进展.《中国新药与临床杂志》2013;4: 251-256.

4.黑龙江省医学科学院神经外科研究所副所长、哈医大二院神经外科主任蒋传路教授团队,Lnc-TALC promotes O6-methylguanine-DNAmethyltransferase expression via regulating the c-Met pathway by competitivelybinding with miR-20b-3p. 《Nature Communications》2019.