当前，缺血性心脏病是世界范围内导致人口死亡的首要原因，其中急性心肌梗死（Acute myocardial infarction, AMI）是关键致死因素。在我国，随着医药卫生事业的发展，越来越多的急性心肌梗死患者接受溶栓或PCI（经皮冠状动脉介入）治疗，但仍存在两大问题亟待解决。一是时间窗口短—冠状动脉堵塞后缺血区心肌细胞以每小时20%的速度死亡，而能在120分钟的黄金救治期内完成PCI手术的病人少之又少，均因各种原因被耽搁。二是再灌注损伤—即使血管开通，也会引起“二次伤害”—心肌缺血再灌注损伤，在一定程度上加剧心肌损伤，后期很多病人发展为心力衰竭。

 

针对上述两大问题，河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室马远方教授团队经过十余年潜心研究，研发出一种新型抗体融合蛋白—sDR5-Fc，通过阻断肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）发挥心脏保护作用。4月22日，相关成果以“Blocking the death checkpoint protein TRAIL improves cardiac function after myocardial infarction in monkeys, pigs, and rats ”为题，在Science Translational Medicine杂志在线发表。

 

 

为了验证sDR5-Fc融合蛋白的心脏保护效果，研究人员利用了包括非人灵长类在内的多物种动物模型。大量动物实验结果显示，sDR5-Fc可减少大鼠心肌梗死面积41%，减少小型猪心肌梗死面积67%，减少恒河猴心肌梗死面积76%。

 

 图1. sDR5-Fc对大鼠、猪及恒河猴心肌保护作用

 

另外，该融合蛋白还可显著提高心梗后期心功能，防止心衰发生。

 

图2. sDR5-Fc大鼠及恒河猴长效试验结果

 

急性心梗发生后，在最短时间内进行救治至关重要，时间就是心肌，时间就是生命。当前我国治疗指南规定的黄金救治期为120分钟。研究发现， sDR5-Fc单次静脉用药可延长恒河猴心梗模型黄金救治期120分钟（最新研究结果可以延长180分钟）。如果药物研发成功，心梗黄金救治期将会延长至300分钟，许多急性心梗病人将会获得开通血管及PCI的机会。

 

图3. sDR5-Fc延长黄金救治期

 

当AMI发生后，缺血区细胞会因缺血缺氧发生损伤乃至凋亡、坏死，释放大量的危险相关模式分子（Danger-associated molecular patterns，DAMP）。这些DAMP不仅可直接作用于受损的心肌细胞诱导其凋亡，而且可募集并活化炎性细胞，产生大量促炎细胞因子，加重心肌细胞凋亡。研究人员发现，sDR5-Fc一方面可直接阻断心梗后心肌细胞凋亡；另一方面，可同时抑制缺血区炎症反应，减轻缺血区心肌细胞损伤，改善心功能。

 

图4. RAIL作为心梗治疗新靶点

 

该研究提出，TRAIL可能是心梗治疗的全新靶点，可据此进行新药研发。而sDR5-Fc融合蛋白也极有可能成为延长急性心梗黄金救治期、挽救患者生命、改善生活质量的特效药、必备药。

 

河南大学为第一作者单位和第一通讯作者单位。实验室王耀辉副教授为论文第一作者，张海龙、王志增、魏寅祥博士为共同第一作者；河南大学马远方教授和宾夕法尼亚大学陈有海教授为论文共同通讯作者。
 

 

原文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/12/540/eaaw3172/tab-pdf