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【Nature】新发现：脑和脾的相互作用有助于抗体的产生

导言：脾是人体最大的周围淋巴样器官，其实质由红髓和白髓构成，具有造血和血液过滤功能，也是淋巴细胞迁移和接受抗原刺激后发生免疫应答、产生免疫效应分子的重要场所。4月29日在《自然》杂志上的一项新研究表明：大脑和身体相互作用的复杂方式能够影响健康的多个方面，从情绪到免疫功能。脾脏是大脑自上而下控制的一个靶子。

 
几个世纪以来，大脑和身体之间的相互作用激起了科学家和哲学家们的兴趣。在古希腊，医生盖伦（Galen）把脾脏描述为黑胆汁的来源，认为黑胆汁在分泌过量时会导致忧郁。4月29日，研究人员发现大脑和身体相互作用的复杂方式能够影响健康的多个方面，从情绪到免疫功能。脾脏作为淋巴系统的一部分，有助于免疫防御；器官是免疫系统获得性免疫分支中启动反应所需活动的主要中枢，能够处理一种针对特定致病因子的防御。
 
脾脏是大脑自上而下控制的一个靶子，张（Zhang）等人在《自然》中写到，他们揭示了自上而下控制调节获得性免疫系统的一个层面，把人们对脑和脾的联系的理解提升到了一个新的水平。
 

 
脾脏对免疫应答的贡献主要发生在它的白髓区，在白髓那里从身体各处到来的免疫细胞像称为T细胞的免疫细胞提供称为抗原的肽片段。如果一个T细胞结合且识别出这种抗原，可能表明一个异常细胞或一个外来入侵者出现了，这会激活T细胞，反过来也会激活称为B细胞免疫细胞，B细胞分化形成浆细胞，分泌针对所呈现抗原的抗体，这些抗体被释放到血液中去抵抗感染。
 

大脑对抗体产生的控制
 
脾脏的活动是由自主神经系统（调节器官的神经系统的一部分）控制，更具体来说，脾脏主要通过自主神经系统的交感神经分支来控制，这和“攻击和逃跑”反应有关。然而，对于可能连接到脾脏自主神经以控制脾脏的上游大脑区域，以及由此而来的获得性免疫，人们之前知之甚少。早期在小鼠中的一项研究表明，大脑腹侧盖区（大脑奖赏回路的一部分）的刺激会增强免疫反应，且帮助抵御有害细菌。
 
张和他的同事研发了一种在小鼠脾脏中移除神经的外科技术，主要是移除自主神经系统的输入，且避免大脑到脾脏自上而下的控制。手术后，动物被注射抗原，浆细胞产生了大量针对针对该抗原的抗体，而对照组则经历了一次没有移除神经的“假”手术。这种增加去神经小鼠中没有发生，这表明脾神经活动能够调节浆细胞的形成，从而调节获得性免疫。
 
研究人员在这一实验中调查了浆细胞形成可能需要的分子机制，他们研究了连接神经递质乙酰胆碱的分子受体的多种表达，神经递质乙酰胆碱是自主神经系统的一个关键信号组件。张等人指出，B细胞表达了乙酰胆碱受体的一种类型，称为盐碱受体。研究人员查明，这一受体的蛋白质亚基包含一种称为Chrna9的亚单位。
 
为了测试包含Chrna9的盐碱受体在浆细胞形成中的作用，张等人将能够产生免疫细胞的造血干细胞移植到已经去除自身造血干细胞的小鼠体内，当从小鼠中移除的干细胞被涉及缺乏基因编码Chrna9时，与那些接受抗原注射和基因完整的干细胞移植的动物相比，这些动物在注射抗原后浆细胞产生的更少，这一结果表明，浆细胞的形成需要盐碱受体的存在。
 
当一种被称为CD4+ T细胞的T细胞通过抗原识别激活后，它会分泌乙酰胆碱来回应激素去甲肾上腺素。研究人员表示，这种T细胞在脾神经释放去甲肾上腺素和随后浆细胞形成的乙酰胆碱依赖之间起“中继”作用。
 
为了查明脾脏和大脑连接的神经回路，研究人员使用一种逆行追踪方法，依赖于监测一种由病毒编码的荧光蛋白的表达，这一蛋白能够‘跳’过连接神经元的突触。这让张和他的同事能够追踪到一脾脏中既定神经细胞的所有上游输入。研究人员识别了两个关键大脑区域（杏仁核和下丘脑室旁核），包含连接脾神经的神经元。这些区域是包含心理应激（例如恐惧或威胁情况）反应的主要中枢，在调节神经内分泌激素的产生中有至关重要的作用，例如一条称为下丘脑-垂体-肾上腺轴的通道。
 
这两个区域中的一组神经细胞释放促肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素在启动身体对紧张的反应中起关键作用，为了弄清楚产生促肾上腺皮质激素的神经元是否影响脾脏，张等人用光遗传学技术激活这些神经元，并通过监测使用电生理记录监测其放电来评估这是否会影响脾神经的激活。这给大脑和脾脏的连接提供了一个至关重要的证据，因为这种刺激增加了脾神经细胞的放电。研究人员指出，抑制或消融两个脑区中的促肾上腺皮质激素产生神经元，会损害抗原注射后血浆细胞的形成。相反，神经元的激活刺激了这种浆细胞的形成。
 
尽管这些基于电路的实验方法为大脑-脾轴的存在提供了关键证据，但研究人员也需要使用激活大脑“压力中心”的适当干预措施来测试他们的模型。然而，杏仁核中央核和室旁核中的神经元在一条途径中起作用，导致肾上腺应激反应中分泌激素糖皮质激素，而糖皮质激素有潜在的免疫抑制作用。
 
因此，研究人员认为肾上腺分泌的糖皮质激素浓度可能取决于应激的严重程度。为了避免可能的糖皮质激素驱动的免疫抑制可能干扰抗体产生的分析，张等人研究了被放置在一个高的透明平台上的小鼠；这提供了一种只引起中度应激的行为状态。抗原注射后，这种情况，但不是另一种造成更严重压力的设置，导致了抗原特异性抗体的产生。由此证明，这种抗体的产生依赖于他们所描述的大脑回路中促肾上腺皮质激素产生的神经元。
 
越来越多的证据表明，免疫系统的失调在促进与神经精神紊乱有关的若干行为方面具有自下而上的作用。张和他的同事的研究提供了另一个方向的见解——大脑如何对免疫系统功能进行自上而下的控制。未来的研究将需要调查人类是否存在这种特殊的大脑-脾脏回路。研究结果揭示了一种令人兴奋的可能性，即激活某些大脑区域（通过行为干预或通过使用诸如经颅磁刺激等神经调节技术的选择性刺激）可以调节免疫系统。回到盖伦的观点，他是对的，脾脏是连接大脑和身体的一个关键部位，但是他关于脾脏如何引起忧郁的想法现在让位给这个新的观点，即大脑如何调节复原的抗体。
 
 
参考：
【1】https://www.nature.com/articles/d41586-020-01168-0
【2】https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

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