TIGIT+PD-L1“王炸”组合!治疗非小细胞肺癌缓解率翻倍,且安全风险未增加

早在今年1月份,罗氏(Roche)就在2019年度汇报上,宣布将要围绕TIGIT单抗Tiragolumab开展多个临床试验,表示“TIGIT + PD-L1的组合会是未来肿瘤免疫的重要组合”。
日前,罗氏宣布将在ASCO 2020会议上公布TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1药物Tecentriq(阿特珠单抗,简称T药)作为一线疗法,在治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的2期临床研究CITYSCAPE的首批数据,并且根据发布的摘要(摘要#9503)来看,该研究取得了积极的结果
 

积极的研究数据:缓解率翻倍达31.3%

CITYSCAPE研究是一项全球性、随机、双盲的2期临床研究,旨在评估Tiragolumab与Tecentriq联合一线治疗PD-L1阳性转移性或局部晚期不可切除NSCLC患者的疗效。
Tiragulumab是罗氏重点开发的TIGIT免疫检查点抑制剂。Tiragulumab是一种单克隆抗体,通过与免疫细胞上的TIGIT结合,阻断免疫细胞与脊髓灰质炎病毒受体(PVR或CD155)互相作用,PVR可以抑制人体的免疫反应。
TIGIT抑制剂抗PD-L1疗法(Tecentriq)联用,可能扩增名为干细胞样T记忆细胞(T stem-like memory cells)的重要T细胞亚群,同时防止或逆转T细胞耗竭。且阻断TIGIT和PD-L1可能协同激活T细胞,增强NK细胞的抗肿瘤活性。
 
在该试验的初步分析中,该组合疗法达到两个主要共同终点。与仅接受Tecentriq治疗的患者组的客观缓解率(ORR)为16.2%相比,接受组合疗法治疗患者ORR得到显著改善达到31.3%,翻了接近一倍;患者的无进展生存期(PFS)分别为5.4个月3.6个月患者的疾病恶化或死亡风险降低43%
 
此外,在PD-L1高表达的患者群中,与单独使用Tecentriq的ORR为17.2%相比,组合疗法使患者的ORR达到55.2%将患者的疾病恶化或死亡风险降低了67%
 

不同亚组的数据对比(图片来源:Roche)
 
安全性方面:与单独使用Tecentriq相比(44.1%),两种免疫疗法联合使用时,显示所有3级或以上不良事件(AE)的发生率相近(41.8)。
 
联合疗法中,与治疗相关的AE(TRAE)发生率为80.6%,3级以上的TRAE发生率为14.9%;单独使用Tecentriq的亚组中,TRAE发生率为72%,3级以上为19.1%。
 
以上数据表明,Tiragolumab与Tecentriq的组合耐受性良好与单独的Tecentriq治疗相比,并没有安全性风险的增加

安全性对比(图片来源:Roche)
 
罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Levi Garraway医学博士表示:““我们很高兴与大家分享该试验的积极数据,这表明我们的新型癌症免疫疗法Tiragolumab与Tecentriq联合使用,具有良好的疗效和安全性。TIGIT是一种表达在免疫细胞上的免疫检查点蛋白。通过同时阻断TIGIT和PD-L1通路,我们希望能够加深患者对免疫治疗的反应,并扩大可能受益的患者范围。”
 
TIGIT靶点介绍

TIGIT,全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白,属于免疫球蛋白超家族(IgSF)。人TIGIT分子胞膜外区长141个氨基酸,有1个免疫球蛋白V样结构域; 跨膜区23个氨基酸;胞质区较短,有80个氨基酸,具有1个PDZ结合结构域和1个ITIM模体。
 

安全性对比(图片来源:cnki)
 
TIGIT是一种免疫检查点蛋白,在多种免疫细胞中表达,包括CD8+T细胞,CD4+T细胞和天然杀伤(NK)细胞。TIGIT是一种CD226共刺激受体的特异性负调节子,TIGIT的表达与T细胞耗竭有非常重要的联系。
 
PVR(CD155)是TIGIT的高亲和力配体,CD155在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达,但通常在人类恶性肿瘤中过度表达。肿瘤表面高表达的CD155一旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合,免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制
 
此外,PVRL2(CD112)和PVRL3(CD113)也与TIGIT结合,但其亲和力弱得多。
 

TIGIT信号通路(图片来源:Ludovic Martinet et al. 2015)

CD155过表达促进肿瘤细胞侵袭和迁移,并与肿瘤进展和预后不良有关。作为共刺激受体CD226和天然杀伤细胞和T细胞上的共抑制受体TIGIT和CD96的配体,CD155似乎在免疫中发挥双重作用。一些研究表明CD155过表达可能诱导肿瘤免疫逃逸。 
 
多项临床前试验结果表明抗TIGIT抗体和抗PD-1/L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。因此,全球范围内有多家药企正在布局该领域,目前有不少于10款TIGIT抗体进入临床,但目前全球尚无TIGIT抗体获批上市。
 
在TIGIT抗体领域走在前列的公司

目前,国内外布局TIGIT抗体的公司且不少,罗氏处于领先地位,两项适应症已经进入Ⅲ期临床阶段。以下,小编盘点了一些国内外进展较快的项目:
 
罗氏——Tiragulumab
 
Tiragulumab是罗氏重点开发的TIGIT单抗,在2019年财报中公布了八项围绕Tiragolumab的关键性临床项目,目前在小细胞肺癌和NSCLC两个适应症上都进入在III期临床试验阶段。
 
近日,罗氏宣布将在ASCO 2020会议上公布Tiragulumab联合PD-L1药物Tecentriq作为一线疗法治疗NSCLC的研究数据。
 
默沙东——MK-7684
 
默克公司(Merck)开发的抗TIGIT候选药物MK-7684处于Ⅱ期临床(NCT02964013)以评估作为单一疗法或与Pembrolizumab联合用于转移性实体瘤的安全性,疗效和药代动力学(NCT02964013)。
 

 
此前该公司在2018年第三届SITC年会上公布了其 I 期早期数据,有68位患者入组的临床试验中(34位患者为单药治疗,其余34例为联合治疗患者)。结果显示,在这两组中分别观察到1个PR和8个PR,疾病控制率分别为35%和47%。
 
BMS——BMS986207
 
BMS公司的BMS-986207是一款靶向TIGIT的抗体药物,目前正在实体瘤患者中进行临床试验(NCT02913313),以评估BMS-986207单药和与Nivolumab(Opdivo)联用的安全性和有效性。
 
Arcus Biosciences——AB154
 
Arcus的TIGIT抗体AB15也已进入II期试验,用于治疗NSCLC。
 
不久前,据彭博社报道吉利德科学准备收购IO企业Arcus的部分权益,但具体内容不详。据悉吉利德很可能是看中了Arcus的主要资产AB154。
 
OncoMed——OMP-313M32
 
Etigilimab(OMP-313M32)是由由OncoMed和Celgene公司合作开发的人源化TIGIT单抗,于2017年进入I期临床试验(NCT03119428),主要评估该单抗单药或与抗PD-1 单抗(Nivolumab)联合治疗晚期恶性肿瘤的安全性和耐受性。
 
在2017年美国癌症研究协会年会上,OncoMed从多项临床前试验中获得了一些积极成果,但Ib期临床试验在2019年9月由于主办方的原因宣布终止。
 
信达生物——IBI-939
 
IBI939是由信达研发的国内首个TIGIT抗体,可与TIGIT结合并阻断其与CD155的相互作用,增强免疫活化。
 
2020年1月6日,Insight 数据库显示,信达的1类新药 IBI939 获批临床,拟用于治疗晚期肿瘤(血液肿瘤和实体瘤)。
 
百济神州——BGB-A1217
 
百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217目前正在澳大利亚启动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的Ⅰa/Ⅰb期临床试验(NCT04047862),以研究联合用药安全性、耐受性、药代学以及初步抗肿瘤活性。
 
此外,Potenza Therapeutics与安斯泰来合作开发ASP8374,与Pembrolizumab(Keytruda)联用,目前临床试验在Ⅰ期阶段。Iteos Therapeutics的EOS884448也进入Ⅰ期临床,临床前研究表明,EOS8884448可以恢复T细胞的功能。
 
国内君实生物的JS006,复宏汉霖的HLX53,思坦维生物的mab-7还处于临床前阶段,拟用于实体瘤治疗。
 

参考资料:

1.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-05-14.htm
2.https://www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/pipeline.htm
3.何文涛,陈茜,余学峰.共抑制分子TIGIT的研究进展[J].现代免疫学,2014,34(5):436-438.
4.Martinet L, Smyth MJ. Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nat Rev Immunol. 2015 Apr;15(4):243-54
5.各公司官网

6. 佰傲谷BioValley:免疫检查点新秀---TIGIT抗体的研发格局

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