美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将在周末开幕，而作为癌症治疗的重大突破之一，癌症细胞疗法的最新进展也将在ASCO年会上亮相。日前ASCO年会摘要公布时，Allogene公司的“即用型”同种异体CAR-T疗法的初步临床结果，以及南京传奇和杨森公司合作开发的靶向BCMA的CAR-T的临床结果就受到广泛关注。同种异体的癌症细胞疗法到底有多火？细胞疗法在靶向实体瘤方面的进展如何？日前，纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）的研究人员在Nature Reviews Drug Discovery上发表了一篇深度综述，对癌症细胞疗法这一突破性领域做出了详尽的分析。并且将这一领域的研发进展与上一年进行了比较。今天药明康德内容团队将介绍其中的精彩内容。 

 

 

全球癌症细胞疗法管线一览

 

目前全球癌症细胞疗法管线包括1483种活跃疗法，与去年相比增加了472种。其中，CAR-T细胞疗法的增长数目最多，与去年相比增加了290种新疗法（涨幅为51%）。而涨幅最大的是包括CRISPR基因编辑的T细胞或γδT细胞疗法在内的创新T细胞疗法，从去年的59种增加到今年的108种（增长83%）。属于其它类型的细胞疗法（包括基于巨噬细胞的疗法）也有较大的增长，增多了56款疗法（46%）。

 

图片来源：参考资料[1]

 

“即用型”细胞疗法涨势迅猛

 

为了进一步理解癌症细胞疗法领域的发展趋势，作者将细胞疗法分为自体细胞疗法和同种异体（即用型）细胞疗法两类。统计数据表明，虽然大部分在研细胞免疫疗法仍然属于自体疗法，但是临床前和1期临床开发阶段的同种异体疗法的增幅最大，分别为73.8%和90.9%。

图片来源：参考资料[1]

 

血液癌症和实体瘤靶点的十大靶点

 

在血液癌症方面，最热门的靶点仍然是CD19，它是治疗B细胞血液癌症的首要靶点。不过增幅最大的两个靶点是B细胞成熟抗原（BCMA）和CD22，在研疗法数目与上一年相比都接近翻倍。BCMA和CD22都是B细胞表面表达的抗原。靶向这两个靶点的细胞疗法可以用于治疗对靶向CD19的细胞疗法产生耐药性的B细胞血液癌症患者。

 

在实体瘤方面，数量最多的类别是靶点尚未公布的细胞疗法。在已公布的靶点中，靶向GPC3和前列腺特异性膜抗原（PSMA）的细胞疗法增幅最大，分别达到了129%和83%。GPC3是一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG），它在多种儿科胚胎实体瘤中高度表达，包括大多数肝母细胞瘤、横纹肌瘤、Wilms肿瘤（一种儿科肾癌种类）等等。它同时是肝细胞癌的一个重要生物标志物。PSMA则与前列腺癌息息相关。

 

▲血液癌症和实体瘤细胞疗法领域的十大靶点（图片来源：参考资料[1]）

 

细胞疗法的临床开发进展

 

为了衡量细胞疗法在临床开发方面的进展，根据GlobalData的临床试验数据库，研究人员统计了已经发布试验结果的癌症细胞疗法临床试验。统计数据表明，在1期和2期临床试验中，大多数公布结果的试验都达到了试验的主要临床终点，负面结果的报告很少。值得注意的是，肿瘤浸润淋巴细胞疗法或天然杀伤细胞疗法在治疗实体瘤的1期或2期临床试验中都报告了积极的临床结果。而其它类型的细胞疗法，例如细胞因子诱导的杀伤细胞，在3期或4期临床试验中获得积极结果。不过研究人员同时也指出，失败的临床试验可能不会公布结果，因而对统计数据产生影响。

 

▲癌症细胞疗法临床开发项目的结果（图片来源：参考资料[1]）

 

细胞疗法开发的全球化

 

根据研究人员的统计，美国和中国在癌症细胞疗法的开发方面名列头两名。截至2020年3月，美国有600个开发中的疗法，中国的这一数字为508个。在美国，大多数细胞疗法由医药公司开发。在中国，过去大部分细胞疗法的开发工作在学术科研机构中进行，然而在去年，由医药公司开发的细胞疗法数目首次超过了由学术机构开发的疗法数目。从2019年到2020年，中国的临床前细胞疗法数目从69个增加到202个。中国处于1期和2期临床开发的癌症细胞疗法项目也在每年以大约50%的速度增长。 

 

结语

 

癌症细胞疗法领域的临床前和临床期开发仍然在不断扩展。这一领域正在加强探索“即用型”疗法在更广患者群中的应用。目前的早期临床结果显示了这类创新疗法的前景，然而它们仍然需要时间和更多临床试验数据来验证它们的疗效能否与自体细胞疗法相媲美。

 

中国继续开发创新细胞疗法，过去一年里它的临床前开发项目大幅度增加，并且在进行肿瘤学细胞疗法临床试验方面也位于世界前列。主要的开发活动从学术机构转为医药产业可能进一步提高研究的严格性。
 

 

参考资料：

[1] Yu et al. (2020). Cancer cell therapies: the clinical trial landscape. Nature Reviews Drug Discovery, doi: 10.1038/d41573-020-00099-9.

[2] Asco 2020 – early allogeneic Car-T promise. Retrieved May 27, 2020, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/asco-2020-early-allogeneic-car-t-promise

[3] Ortiz et al., (2019) Immunotherapeutic Targeting of GPC3 in Pediatric Solid Embryonal Tumors. Front. Oncol., https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00108