《Cell》：免疫细胞疗法的机遇与挑战

日前，一篇发表在国际权威期刊《Cell》上题为“ The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies ”的综述文章。本综述文章论述了免疫细胞治疗在癌症，传染病和自身免疫疾病的当前状况，并讨论细胞工程技术方面的进展，从而克服障碍。

01 免疫细胞疗法概述

细胞疗法代表了药物开发的一种全新范式，其中，免疫细胞疗法是最先进的疗法之一，已经证明对癌症和传染病有效。基础免疫学，基因工程，基因编辑和合成生物学的不断发展，增强了免疫细胞疗法的复杂性，提高了效力和安全性，并拓宽了其治疗疾病的潜力。

研究人员对免疫细胞疗法的开发产生了极大的兴趣，其中T细胞疗法被认为是该类疗法中最先进的。

TIL和TCR-T细胞在某些实体瘤中的表现让人兴奋，而且CAR-T细胞在治疗对B细胞恶性肿瘤中也展现出了巨大潜力，CTL也能够治疗慢性感染。

免疫细胞疗法治疗人类疾病

免疫细胞疗法的适用范围逐步扩大，包括癌症，感染，同种异体移植和自身免疫。CAR-T或NK细胞，工程改造的TCR和TIL疗法已经并且正在继续在血液和实体瘤中进行测试。

正在开发Treg，CAR-Treg和CAAR-T细胞，以治疗各种自身免疫性疾病并防止移植组织的排斥。

免疫细胞疗法

非工程免疫细胞疗法，包括从患者外周血分离的Treg扩增后并回输治疗自身免疫性疾病或GVHD等。从肿瘤（通常是黑色素瘤患者）中分离出肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），并扩增回输体内治疗疾病。将病毒特异的CTL复苏，扩增重新输入HLA配型后的患者体内，以治疗慢性感染。

工程免疫细胞疗法，通过自体血液，分离T细胞并使用病毒或非病毒方法进行转基因，构建可以产生工程免疫细胞疗法。

工程T细胞的实例包括：

1）TCR-T细胞；

2）CAR-T细胞或CAR-NK；

3）CAAR-T；

4）CAR-Treg。

02 TIL细胞疗法与CTL细胞疗法

二十世纪八九十年，通过输注经体外扩增的TIL细胞，外加IL-2，能够使得转移性恶性黑色素瘤患者缓解，具有开创性的意义。

尽管TIL疗法在总体临床效应非常有限，一部分是因为从非黑色素瘤患者体内产生的生物活性的TIL不充足。但在个别转移性结直肠癌或乳腺癌治疗中，通过输注TIL后，效果令人惊喜。

20世纪90年代，研究者观察到，接受异体造血干细胞移植后出现复发的患者在输注来自供体的T细胞后，疾病会得到缓解。在患有严重免疫抑制的患者中，异体CTL会诱发机体对EB病毒感染及相关淋巴瘤产生反应，尽管MHC匹配过。

CTL已经可以用来治疗多种病毒感染了。研究人员利用病毒特异性的CTL 来治疗病毒相关癌症前景一片光明，比如EBV、乙肝病毒和其它病毒感染等。

由于病毒相关癌症患者仍会排异异体细胞，研究人员还要关注，采用过继性转移的异体病毒特异性CTL 或TCR-T细胞。

03 工程免疫细胞疗法开发

增强过继性T细胞疗法的工程策略

目前，增强T细胞疗法的效力有两种方法：增强特异性和增加安全性。

开发自杀开关，AND门控和适配器CAR平台以减轻CAR介导的毒性。c-Jun的异位表达或NR4a因子的基因缺失使CAR T细胞具有精疲力竭性，可能会改善实体瘤的疗效并增强持久性。
开发CAR-T细胞，使其分泌特定的因子以增强扩增或持久性（例如，IL-7，IL-12，IL-15或IL-21），减少对淋巴结清扫方案的需要，抵抗抑制性肿瘤微环境（例如，IL-18的分泌，截短的转化生长因子β[TGF-β]受体的表达），或充当肿瘤特异性的药物递送载体（例如，抗PD-1的局部分泌）。

近期，研究者通过CAR-T细胞来治疗自身免疫性疾病，开发出了嵌合自体抗体受体（CAARs）。CAARs类似于典型的CARs，不同之处在于其胞外抗原结合结构域能靶向作用自我反应性B细胞的受体。

研究人员利用寻常型天疱疮小鼠模型进行研究，其自我反应性B细胞能靶向作用介导皮肤损伤的天疱疮桥粒芯蛋白（Dsg3），携带Dsg3胞外结构域且能表达CAAR -T细胞靶向作用致病性B细胞，从而达到治愈疾病的目的。

结果表明，CAR-T细胞能够用于治疗B细胞所介导的自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎和红斑狼疮等。

免疫细胞疗法是一类快速发展的治疗方法，已经在某些B细胞恶性肿瘤中显示出惊人的效果，并且在未来几年内，在癌症和其他疾病的治疗方面具有越来越重要的地位。

FDA批准的CAR-T细胞疗法在治疗B细胞恶性肿瘤方面已经取得了显着的进展，但治疗实体瘤或许还会面临一些挑战。

参考文献：

The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies. Cell, 181(1), pp.46-62.

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