礼来RET激酶抑制剂Retevmo(LOXO-292) 中国同步研发计划加速 | 第一现场

礼来总部在2019年3月就开始策划Retevmo在中国的同步开发，由于当时全球注册研究入组已经结束，因此中国的主要注册临床研究是由中国单独发起的。研究设计和全球的注册研究相似，也是集中开发肺癌和甲状腺癌中的适应症。

在高选择性RET抑制剂的赛道上，备受关注的第一梯队是LOXO Oncology和Blueprint Medecines两家公司的——LOXO-292和BLU-667。其他公司正在研发的高选择性RET抑制剂都处于临床早期阶段。

2019年1月，礼来以80亿美元收购了LOXO Oncology后，加速推进LOXO-292的上市。2020年5月8日，LOXO-292（商品名：Retevmo，通用名: Selpercatinib）获美国FDA加速批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC）和晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌，成为全球首个获批用于针对RET融合或者突变的高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

日前，研发客采访了礼来中国高级副总裁、药物发展和医学事务中心负责人王莉博士。王莉博士表示：“我们相信Retevmo的上市将使患者切实获益。Retevmo在中国的开发是礼来中国研发同步计划中的重要产品，最新的进展也给予了我们极大的信心和鼓舞。”

未被满足的临床需求

RET（rearranged during transfection）基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，位于10号染色体。该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶（RTK），其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。

RET的基因改变包括RET融合和RET突变。RET基因融合在非小细胞肺癌患者中发生率约为1%~2%，在甲状腺乳头状癌中占10%~20%左右；RET突变的比例在甲状腺髓样癌（MTC）中的比例占60%以上。在其他瘤种中，RET变异的发生率小于1%。

RET融合阳性肿瘤和RET突变MTC的增殖和存活主要依赖于这种单一活化的激酶。这种依赖性通常被称为“癌基因成瘾性”，此类肿瘤受靶向RET小分子高选择性抑制剂的影响程度非常高。

在既往治疗上，这些患者主要以手术、化疗和多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂为主，如卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼等，然而由于这些靶向药原本的定位并非是专一针对RET靶点，对RET的选择性不高，容易脱靶，出现恶心呕吐、腹泻、皮疹等不良反应。这部分患者有迫切需要解决的临床需求，方法之一就是找到高选择性RET抑制剂。

王莉博士表示：“Selpercatinib的优势是对RET融合或突变具有高选择性，能够起到非常有针对性的靶向治疗的目的。虽然RET基因融合在非小细胞肺癌患者中的发生几率比较低，全国每年只有约5000个左右新发病人，但他们目前非常缺乏有效的治疗手段，Selpercatinib会让这一小群人更加直接地获益。”

安全性和有效性

单臂多中心Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001试验对Selpercatinib的安全性和有效性进行了评估，这是迄今针对RET驱动型癌症患者规模最大的一项临床试验(N=702)。

王莉博士在接受采访时，分享了研究的细节。该临床试验既纳入了初治患者，也纳入了经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET变异的实体肿瘤。主要研究终点为客观缓解率（ORR），由独立评估委员会评估。预设的次要研究终点包括DoR，中枢神经系统(CNS) ORR，PFS等。

NR=未达到

甲状腺癌包括：乳头状癌、Hurthle细胞、未分化、低分化

疗效方面，在初治的NSCLC患者中，接受Selpercatinib治疗后ORR可以达到85%，在既往化疗失败的NSCLC患者中ORR达到64%。此外Selpercatinib还具有良好的透过血脑屏障的性能，在合并中枢神经系统（CNS）转移的患者中，颅内ORR高达81.8%；对于未接受MKI治疗的RET突变MTC患者，经Selpercatinib治疗后ORR 为73%，接受过MKI治疗的患者ORR为 69%；RET融合的甲状腺癌，未接受过系统性治疗的患者ORR为 100%, 经治的患者ORR为 79%。

安全性方面，在LIBRETTO-001试验中，最常见的不良反应主要包括口干、腹泻、高血压、天冬氨酸转氨酶（AST）升高、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、疲劳和便秘。由于药物相关的不良反应导致的停药率仅为2％。

王莉博士欣喜地表示：“这项研究的结果证明，Selpercatinib不仅在缓解率，缓解持续时间、控制脑转移病灶等方面疗效显著，其安全性和耐受性也比较高。”

Selpercatinib此次加速获批主要是基于LIBRETTO-001Ⅰ/Ⅱ期临床试验的客观缓解率(ORR)这个临床试验终点。后续这些适应症的完全批准有待验证性试验对其临床效果的确认。据王莉博士透露，两项确证性的全球Ⅲ期试验（LIBRETTO-431和LIBRETTO-531）目前正在招募患者。

中国研发同步计划

新《药品注册管理办法》的施行，极大缩短了申请临床试验批文的时间，同时鼓励中国本土企业和外企在中国的公司更早参与到临床试验中。王莉博士认为这样的改变令人振奋，有助于中国和全球研发同步，将中国创新的时间表调整到和全球一致，甚至更早。

王莉博士特别提到：“对于礼来所有的产品，Lilly China和Lilly Corporate同期研发是我们既定的策略。礼来中国的方向是只要总部有的创新产品，中国就应该有，除非相关疾病或药物疗效存在人种差异或者该疾病的国内外标准治疗方案有差异。”

Retevmo就是礼来中国同步研发计划中的重要产品。

据悉，礼来总部在2019年3月就开始策划Retevmo在中国的同步开发，由于当时全球注册研究入组已经结束，因此中国的主要注册临床研究是由中国单独发起的。研究设计和全球的注册研究相似，也是集中开发肺癌和甲状腺癌中的适应症。对于前文提到的两项确证性的全球Ⅲ期试验，礼来中国也将加入，以进一步扩充适应症。

据介绍，计划在中国开发Retevmo之后，礼来用了1个月的时间递交了pre IND的申请，在CDE给予了书面回复同意后，立即申报了IND。此外，在拿到临床研究批件之前，在一些中心进行了伦理前置，所以最后从新药临床研究申请获批到拿到遗传办的批件, 仅用了2个月的时间。王莉博士告诉研发客：“今年虽有新冠肺炎疫情的影响，礼来仍在3月16日在吉林省肿瘤医院完成了首例患者入组，目前已经有14个研究中心启动。”

回顾Retevmo在中国的开发历程，王莉博士颇为动容。“Retevmo在中国的开发之所以能达到如此快的速度，除了产品本身的因素外，还得益于CDE、我们的研究者以及礼来总部的大力支持，另外还要感谢礼来中国团队饱满的工作热情，以及始终牢记对中国患者的承诺。我们衷心希望能够以最快的速度把这个产品带到中国，早日造福中国的患者。”

结语

随着医学的不断进步，肿瘤的治疗逐渐发展到了“精准医学”的时代。精准医学中基因检测在肿瘤早筛、诊断、治疗中日益发挥着重要的作用。原来比较广谱的疗法多是一个药物治疗多个癌种，而现在是研究怎样作用在不同的靶点或通路上，所以必须有基因检测作为伴随手段，以精确找到对应的患者。目前在临床上，RET基因融合的检测方法主要以PCR法和二代测序（NGS）为主，未来基因检测技术无疑也会随着靶向治疗一起前进。

针对RET基因突变或RET基因融合，新药Retevmo可以给这部分患者带来切实的获益，使存在RET基因变异驱动的癌症可以像EGFR和ALK变异的癌症一样，在全病程的治疗中具有靶向性。随着靶向治疗药物的更新换代，安全性更高、副作用更小的高选择性靶向药逐渐在临床上扮演起越来越重要的角色。