攻克癌症之王:同时阻断PD-1和CD40,成功治愈60%胰腺癌小鼠模型

 


胰腺癌是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,胰腺癌有多种亚型,其中90%为胰腺导管腺癌(PDA)。
近年来,胰腺癌发病率和死亡率明显上升,5年生存率不足1%,是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高,手术死亡率较高,而治愈率很低,因此也被称为“癌中之王”,胰腺癌能够抵抗常规疗法,包括使用单一使用PD-1PD-L1抑制剂的肿瘤免疫疗法。
 
抗CD40抗体和PD-1/PD-L1抑制剂的组合疗法,在包括胰腺导管腺癌在内的晚期癌症患者中具有临床前景,但驱动这种组合治疗效果的潜在机制尚不清楚。
 
日前,在美国癌症研究学会(AACR)年会上,几个研究团队提出了旨在中断胰腺癌生存途径的新治疗策略。
 
来自明尼苏达大学的一个研究小组正在研究同时阻断PD-L1和CD40的组合疗法。
 
胰腺癌小鼠模型中,阻断PD-L1或CD40都可以产生显著的抗肿瘤作用,延长生存期,但最终小鼠模型100%会胰腺癌复发。检测结果表明,小鼠模型出现了MHC I类蛋白和Tap1基因表达缺陷的肿瘤逃逸变体
 
研究人员尝试同时阻断CD40和PD-L1后,60%的胰腺癌小鼠模型被治愈了
 
研究团队继续研究了接受联合治疗的小鼠模型肿瘤中的基因表达,发现组合疗法能够促进肿瘤特异性T细胞的积累,从而清除胰腺癌细胞,肿瘤特异性T细胞的积累对于防止癌症复发至关重要。
 
PD-1/PD-1L1免疫检查点抑制剂大家都已经很熟悉了,通过靶向PD-1/PD-L1的肿瘤免疫疗法取得了许多辉煌成果,国内外已有多款药物上市,其中默沙东研发的PD-1抑制剂Keytruda在2019年销售额高达111亿美元,高居十大畅销药第三位。
 

此外,针对CD40CD27OX40GITRICOS等共刺激性检查点的激动性抗体药物研发也开始呈井喷式上涨。许多研究表明,抗CD40抗体可以有效摧毁癌细胞且不让健康细胞受到伤害,因此CD40成为抗体药物研发热门靶点。
 
明尼苏达大学的这项研究扩展了我们的认知,表明抗CD40抗体+PD-L1阻断通过促进常规1型树突状细胞(cCD1s)来发挥协同作用,抑制癌细胞。
 
TYME公司,则采取另一种策略来防止肿瘤免疫逃逸。TYME公司开发的药物SM-88通过改变蛋白质合成,增加氧化应激并改变癌细胞代谢,从而阻碍癌细胞的生存能力。
 
在美国癌症研究学会(AACR)年会上,TYME公司公布了其在胰腺癌小鼠模型上的治疗效果。
 
试验结果表明,SM-88通过增加氧化应激并改变自噬等重要过程,直接杀死癌细胞。此外,SM-88似乎会引起免疫调节,从而产生更具毒性的环境并诱导癌细胞死亡。
 

TYME已开始2/3期临床试验,该试验将SM-88西罗莫司苯妥英钠甲氧沙林联用,用于治疗难治性转移性胰腺癌

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