热门靶点 | 有效率翻倍,TIGIT抑制剂联合PD-L1抑制剂显奇效

从2014年,第一个PD-1抗体应用于治疗晚期黑色素瘤开始,免疫药物如雨后春笋般不断涌现,适应症也扩展到十余种实体肿瘤。从姑息到新辅助,从二线到一线,免疫治疗的风暴席卷肿瘤治疗领域,开启了肿瘤治疗新时代。

 

说到免疫治疗,就要提到免疫检查点,大家所熟知的免疫检查点是CTLA-4和PD-1,它们在T细胞表面表达,在免疫系统扮演着类似“刹车”的角色。针对这两个免疫检查点的相应药物如伊匹单抗纳武利尤单抗帕博利珠单抗在临床应用中都取得了不错的成绩。

 

然而PD-1抗体的对实体瘤总体上只有20%~30%的有效率。这是由于人体的免疫系统像千手观音一般能多管齐下对付肿瘤细胞,肿瘤细胞又如同孙悟空一般能七十二变逃过免疫系统的追杀,而PD-1抗体仅恢复千手观音的某一只手阻止肿瘤细胞。所以,提高肿瘤免疫疗法的有效性的一个办法就是寻找新的用药靶点,恢复千手观音另外的手,去阻止肿瘤细胞。

 

在今年的ASCO线上会议中,一款新型免疫检查点抑制剂Tiragolumab受到大家的关注,免疫调节受体TIGHT是一种新型抑制性免疫检查点,存在于多种癌症的T细胞和NK细胞上。会议公布了关于Tiragolumab的II期CITYSCAPE研究数据,即Tiragolumab与PD-L1抑制剂(Tecentriq)联合一线治疗PD-L1阳性的晚期NSCLC的研究结果。

 

1 TIGHT简介

 

TIGIT(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains),全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白,是一种在多种类型T细胞和NK细胞表达的抑制性受体。TIGIT免疫检查点到底是怎样运转的呢?

 

我们先来回顾一下PD-1和PD-L1:PD-1是T细胞表面的一个蛋白,PD-L1是肿瘤细胞表面的蛋白。当人体受到肿瘤细胞入侵,T细胞准备进攻时,肿瘤细胞表面的PD-L1就会和T细胞表面PD-1结合。这样癌细胞就骗过了T细胞,避免遭受T细胞的追杀,实现了“肿瘤逃逸”。基于这个机制研发的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂,就相当于破坏了PD-1或PD-L1,让两者不能结合,这样T细胞就能识别入侵者,恢复机体的免疫功能。 

 

TIGIT和PD-1的身份是相似的,肿瘤细胞表面的CD55就相当于PD-L1。但与PD-1机制不同的是,TIGIT主要表达在NK细胞表面。我们通过抑制TIGIT检查点,阻断TIGIT与CD155的结合,从而使NK细胞发挥对肿瘤细胞的杀伤作用,破坏肿瘤的免疫逃逸机制。研究表明,NK细胞对T细胞的肿瘤杀伤能力有促进作用,且与PD-1抑制剂联用可能协同激活T细胞,增强NK细胞的抗肿瘤活性,还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目,从而产生更多的效应T细胞,达到更好的杀伤肿瘤的效果。

 

理论归理论,实践出真知。在得出TIGIT检查点的理论基础后,各项临床实践也如火如荼的进行着,其中最瞩目的莫过于强强联合的“PD-L1+TIGIT”组合。

 

2 CITYSCAPE研究解读

 

Tecentriq联合一线治疗PD-L1阳性转移性或局部晚期不可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效和安全性。

 

研究设计:入组一线PD-L1阳性、未经化疗治疗的NSCLC患者135名,1:1随机分配到TA与PA组。每3周为1周期,主要终点是PFS和ORR,次要终点为缓解持续时间(DOR),总生存期(OS)和安全性。(图1)

 

TA组:Tiragolumab 600mg联合阿替利珠单抗 1200mg

PA组:安慰剂联合阿替利珠单抗。

 

图1:CITYSCAPE研究设计

 

研究结果:

初步分析(截止至2019年6月30日,中位随访 10.9个月)结果显示:与PA组相比,TA组显著改善ORR和mPFS,PD-L1 TPS≥50%亚组的改善程度更大。(图2)

 

图2:CITYSCAPE研究初步结果

 

1)与阿替利珠单抗单药治疗PA组相比,Tiragolumab联合阿替利珠单抗TA组的客观缓解率(ORR)得到明显改善(31.3% vs 16.2%),中位无进展生存期(PFS)也显著提升(5.4个月 vs 3.6个月),且疾病进展或死亡风险降低了43%。

 

2)在PD-L1高表达(TPS≥50%)人群,TA组与PA组相比取得了更出色的数据,ORR在临床上具有显著意义的改善(55.2% vs 17.2%),并且患者的疾病恶化或死亡的风险降低了67%。

 

更新分析(截止至2019年12月2日, 中位随访 10.9 个月)结果显示:与PA组相比,TA显著改善ORR(图3)和PFS(图4),且随着时间的延长,TA的治疗获益与初步分析结果一致。PD-L1 TPS≥50%亚组的改善程度更大。

 

图3. CITYSCAPE研究更新ORR结果   

 

图4.CITYSCAPE研究更新PFS结果  

 

1)与PA组相比,Tiragolumab联合阿替利珠单抗TA的ORR仍得到明显改善(37.3% vs 20.6%),mPFS方面,TA组对比PA组为5.6 个月 vs. 3.9个月。

 

2)PD-L1高表达(TPS≥50%)人群,TA组继续保持更出色的数据,ORR在临床上具有显著意义的改善(66% vs 24%)。

 

安全性分析:两组治疗相关的AEs (TRAEs) 发生率相近,比例分别为72% (PA) 和80.6% (TA); 3级以上的TRAEs发生比例分别为 19.1% (PA)和14.9% (TA)。AEs导致的治疗终止发生率分别为10.3% (PA) and 7.5% (TA)。安全性相当,展示了良好的耐受性。

 

截至目前,TIGIT免疫检查点这一跑道上,比赛选手已经纷纷就绪,目前国际上IO领先的Merck(pembro),Roche(atezo),BMS(nivo)和AZ(durva)中有三家都配置了TIGIT检查点探索。其中tira已经进入II期临床,而Merck的MK-7684和BMS的BMS-986207也分别在I期临床和I/II期临床。除此而外,国内多家公司如君实,信达,复宏汉霖也在进行TIGIT的临床前开发中。TIGIT抑制剂的研发为免疫治疗注入了新的活力。

 

基于CITYSCAPE研究中取得的积极临床数据。罗氏启动了Tiragolumab的两项3期临床,评估tiragolumab与Tecentriq用于一线非小细胞肺癌(NSCLC,SKYSCRAPER-01)以及广泛期小细胞肺癌的患者(ES-SCLC,SKYSCRAPER-02,T+T+chemo),期盼正在或即将进行的临床试验给我们带来的惊喜。

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