专家访谈|AMG 510和AbGn-107在胃肠道肿瘤患者中的有效性和耐受性得到证明!
在一项人类Ⅰ期CodeBreak 100研究中,研究者对AMG 510在患有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中进行了评估,其中包括一组经过大量预处理的大肠癌患者(n=42)。中位随访7.9个月(范围:4.2-15.9)后,中期分析结果显示疾病处于稳定期的平均维持时间为4.2个月。[1]中位无进展生存期(PFS)为4.0个月,中位总生存期(OS)为10.1个月。39例患者中有18例被观察到肿瘤缩小,所有剂量的基线后肿瘤数据均可用。并且这种药物耐受性很好,没有被观察到剂量限制性毒性。而AbGn-107在胰腺癌、胆管癌和胃癌患者中显示出活性。[2]
图1 AMG 510治疗CRC患者的基线特征
ORR:只有使用960mg剂量的患者获得一定的缓解,但960mg组的ORR仅为12%,结果并不乐观。
图3 AMG 510治疗CRC患者的PFS
PFS:所有患者的中位PFS为4.0个月,而960mg组为4.3个月,差别也并不明显,而且持续时间也不长。
图4 AMG 510治疗CRC患者的OS
OS:所有患者的OS为10.1个月,960mg组目前未可测
在接受媒体采访时,华盛顿大学医学院的肿瘤医学副教授,威斯康星州医学院的医生Andrew L.Coveler讨论了这两种药物在未来临床试验中的下一步研究。
Q:您能谈谈在CRC中探索AMG 510的基本原理吗?
A:AMG 510是第一个真正进入胃肠道癌症患者体内的KRAS G12C抑制剂。迄今为止,KRAS编码的蛋白酶一直是难以降解的酶,且大约40%的结肠癌有KRAS突变,因此对结肠癌,抑制KRAS突变被认为是有用的。AMG 510将与其他药物联合使用,如表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(Erbitux、Vectibix)。
Q:您能谈谈这个研究入组的患者吗?
A:在整个研究中,有各种各样的患者,基本上包括任何有KRAS G12C突变的患者。所有患者都进行了大量的预治疗。这些患者通过5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI]的标准治疗,并接受单剂AMG 510。
Q:AMG 510是否在其他研究中显示出疗效?
A:事实上,AMG 510最受关注的是被运用于KRAS G12C突变的肺癌患者。研究者发现当导致肺癌的原因是一些特异性基因(如ALK和ROS1)突变时,AMG 510等药物显示出良好的治疗效果。
Q:在ASCO 2020虚拟项目阶段,有哪些发现?
A:这项研究包括42名经过预治疗的结直肠癌患者。有29名患者的病情得到了有效控制。这表达了AMG 510针对KRAS患者的治疗作用。研究者的下一步将是观察AMG 510如何与其他药物联合使用。
Q:AMG 510的安全性如何?
A:总的来说,这是一种耐受性很好的口服药物。在第一阶段的研究中,研究者通常会寻找剂量限制性毒性,而这种药物却没有这些毒性。就安全性而言,大多数不良事件是轻微的,其中腹泻是最常见的,其次是疲劳和其他胃肠道不良反应,如恶心。但总的来说耐受性很好。
Q:您也参与了AbGn-107的第一阶段研究。您能谈谈这种药物治疗胃肠道恶性肿瘤的原理吗?
A:AbGn-107毒性很大,所以我们不能直接给予病人静脉注射。我们将其与抗体结合,使药物直接进入癌细胞。该靶点在不同的癌症中有不同的表达,但似乎主要在胰腺癌、胆管癌和胃癌中表达。这种表达有望给癌细胞带来高效化疗。
Q:对于AbGn-107的安全性,有什么发现吗?
A:总体而言,这种药物的耐受性很好。剂量限制性毒性主要是血液学毒性,这是最大的不良事件。还有其他一些次要的不良事件,包括一些酶升高和关节疼痛,但限制剂量的主要因素与白细胞计数或中性粒细胞减少有关。
Q:这些研究的下一步是什么?
A:对于AMG 510来说,与其他药物联合用药是非常具有前景的。AbGn-107对6名患者有轻微反应,胰腺癌患者获得了比预期更为稳定的疾病控制,未来将通过联合用药进一步研究。
参考文献:
1、Fakih M, Desai J, Kuboki Y, et al. CodeBreak 100: Activity of AMG 510, a novel small molecule inhibitor of KRASG12C, in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15; abstr 4018). doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4018
2、Ko AH, Coveler AL, Schlechter BL, et al. Phase I, first-in-human study of AbGn-107, a novel antibody-drug conjugate (ADC), in patients with gastric, colorectal, pancreatic or biliary cancers. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15; abstr e16771). doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e16771