肿瘤完全消除!CAR-T征战实体瘤再传喜讯|Nature子刊
横纹肌肉瘤(RMS)是儿童软组织瘤中最常见的一种,其发病率仅次于恶性纤维组织细胞瘤和脂肪肉瘤,居软组织肉瘤的第三位。对于难治转移性RMS患者来说,传统放化疗效果极其有限。
CAR-T细胞疗法是近年来肿瘤治疗的里程碑疗法。在2019年召开的美国癌症研究协会年会(AACR)上,有几个案例让大家首次看到了CAR-T治疗RMS的希望。其中,在一项由贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的Meenakshi Hegde博士等领导的、名为HEROS的研究中,研究人员发现靶向HER2 +肿瘤细胞的CAR-T细胞具有良好的安全性。
遗憾的是,尽管这种早期的CAR-T疗法在一小部分患者中产生了临床益处,但并未使肿瘤得到根除。
在最新一项发表于Nature Communications的研究中,还是该团队,发布了他们关于HEROS2.0进阶版的研究成果。
DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-020-17175-8
除了复发之外,在此前开展的HEROS一期(NCT00902044)临床试验中,Hegde团队还发现靶向HER2的CAR-T细胞在一名RMS患儿体内得到了扩增,但并未在其体内持续存在,研究人员认为,这在一定程度上或许也可以解释患者为什么在接受治疗之后会缺乏抗肿瘤反应。
为了克服这一局限性,Hegde团队在后续的HEROS2.0 实验中持续增加了HER2-CAR-T细胞的输注,并结合低剂量的化疗手段,以清除正常T淋巴细胞,改善HER2-CAR-T细胞在这个患者体内的扩增和持久性。在此项研究中,Hegde等人在为患者输注HER2-CAR-T细胞之前进行的淋巴清除化疗消除了患者现有的免疫细胞,为工程CAR-T细胞在患者体内扩展创造了空间。
据悉,经过联合治疗,这名儿童到论文发表为止已经停止接受CAR-T细胞治疗19个月,并保持健康且体内无癌症。
CAR-T治疗前后患者PET-CT扫描成像对比(来源:Nature Communications)
这个孩子持续的肿瘤反应为研究人员提供了如何消除癌症的重要见解。在这项研究中,尽管并非所有癌细胞都在细胞表面表达HER2,但肿瘤却完全消除,这引发了研究团队思考如何消灭HER2阴性癌细胞的问题。
“我们的现有证据表明,在输注HER2特异性CAR-T细胞后,患者自身的免疫系统被招募来对抗肿瘤,这或许解释了持久的完全应答”Hegde说,“我们计划在接受HER2 CAR-T细胞治疗的一大批患者中进行更详细的实验,以更好地了解患者的免疫系统在消除癌症中的作用。”
贝勒细胞与基因治疗中心高级科学家Sujith Joseph指出,“在这个孩子的治疗过程中,看到患者的T细胞区室重塑和针对与肿瘤存活和转移相关的蛋白抗体的发展令人着迷。在获得性应答过程中,免疫激活机制和相关的肿瘤靶点可能揭示了对抗难治性癌症的新颖方法。”
这项研究表明,“CAR-T细胞可能通过将癌症蛋白暴露于患者的免疫系统中而充当疫苗。随着对它们设计的更多了解和进一步完善,CAR-T细胞可以有效治疗某些不可治愈的恶性肿瘤。”作者之一Nabil Ahmed博士总结道。
参考资料:
1. Immunotherapy with CAR T cells results in exceptional patient recovery
2. Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child with metastatic rhabdomyosarcoma