脑胶质瘤治疗的靶点选择非常重要，不同分子分型存在不同靶点，也不是任何一个“靶点”被封闭或者拮抗就一定会起到抑制肿瘤的效果，所以对于科学家们新药研发的关键是在提高血脑屏障通过率基础上，更加科学全面考虑合适的关键靶点或者相关通路，会更加事半功倍。

 

                                                                                                                                                                                                        ——华山医院神经外科主任医师 姚瑜教授

---

 

胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的中枢神经系统恶性肿瘤，年发病率为3.19例/10万人，男性患者是女性的1.5倍。GMB也是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，治疗难度大，患者预后不理想，平均生存期只有14个月。

 

GBM的病程进展非常快，目前的标准治疗是手术之后进行同步放化疗。术后2周开始进行每天2 Gy（总剂量60Gy）的放疗并口服替莫唑胺75 mg/m2。同步放化疗一个月后停一个月。若经复查后病情平稳，无其他不良反应，则继续口服替莫唑胺维持治疗。基因检测显示存在MGMT启动子区甲基化的患者对化疗药物比较敏感，维持治疗6个疗程即可。若患者MGMT 启动子区没有甲基化，停药可能导致肿瘤复发，可维持治疗12个疗程。每个疗程28天，前5天口服替莫唑胺150~200mg/m2，后23天停药。

 

 

肿瘤电场治疗作为新兴的疗法，目前也被指南推荐可以联合标准方案用于一线治疗新诊断的GBM患者。患者在放化疗结束后1个月开始维持治疗并同步电场治疗。电场治疗需将电极贴在头皮每天佩戴18个小时以上，不良反应小，相对安全，可将患者的平均生存期由14个月延长到20个月。

 

总体而言，GBM的治疗选择包括标准治疗、靶向治疗、免疫治疗、电场治疗等。由于存在复杂的免疫耐药机制，传统治疗虽可以延长GBM患者寿命，但是患者治疗后的生活质量降低，存活期往往较短，因此GBM迫切需要新的疗法。

 

全球已上市和申请上市的GBM疗法

 

目前，研究人员通过大量的研究和算法来确定特异性存在于GBM中并且能够反映GBM发生、发展或者监测药物治疗反应的分子标记物，并以此指导GBM的新药开发。Nature Communications发表的一项关于GBM的最新成果首次揭示了两种新的GBM分子分型，从而完成了TERT启动子野生型-IDH野生型（TERTpWT-IDHWT）GBM基因谱的绘制。该突破性发现有望开发针对致死性脑肿瘤的针对性疗法，令更多患者受益。对其基因谱的解析和分子分型的发展，为提升胶质母细胞瘤的临床治疗水平、改善预后提供了重要的支撑。

 

成人弥漫性胶质瘤整体分子分型中GBM的新基因亚型

 

TERTpWT-IDHWT胶质母细胞瘤体细胞编码改变的突变图谱

 

数据显示，当前GBM新药的开发主要聚焦在VEGF、EGFR、Kit、mTOR、CSF-1、PDGF、PI3K、TOP、FGF、Fit3等靶点，药物类型多样，涉及小分子靶向药、癌症疫苗、单抗、双抗、融合蛋白、ADC、CAR-T等多种类型。

 

 

 

EGFR：热门靶点，失败率高

 

GBM患者的EGFR改变有两种常见情况，一种是野生型扩增，一种是突变体EGFRⅧ形成。原发性的GBM分子改变以EGFR扩增或过表达为主，继发性GBM以P53突变为主。

 

 

不管EGFR是否发生异常。GBM患者的中位生存期并没有显著差别，但在EGFR扩增或EGFRⅧ形成的病例中，几乎没有长期生存的病例。EGFR的过表达对应患者生存期的明显缩短。

 

针对GBM适应症的EGFR项目

 

据统计，针对GBM适应症，推进至I/II/III期临床的EGFR项目共有24个，其中9个已经失败（包括1个单抗、3个小分子靶向药、1个癌症疫苗、2个ADC药物、1个免疫毒素、1个双抗），目前仍在开发中的EGFR项目的主要处于I期（10个）和II期（6个），此前进入III期阶段的项目全部以失败告终。各种数据分析，EGFR靶向治疗的研发失败率较高可能与药物的透血脑屏障、疾病信号通路的复杂性等有关。

 

VEGF：有效靶点，尚存争议

 

血管内皮生长因子信号（VEGF/VEGFR）能促进新生血管形成，增强肿瘤生长，而胶质母细胞瘤肿瘤是高度血管化的肿瘤，动物模型和临床试验中都已证实，血管的生成是胶质瘤增殖和侵袭的重要因素。基于此，靶向血管生成的疗法成为许多GBM新药临床试验的目标，VEGFR也是GBM项目数量上仅次于EGFR的热门靶点。

 

基于高的放射学缓解率和鼓舞人心的非对照试验生存结果，贝伐珠单抗在世界许多地区获批了GBM的适应症，但是其对肿瘤生物学和生长动力学的影响仍存在争议。

 

 

针对GBM适应症的VEGF/VEGFR项目

 

 

MET靶点：潜力靶点，硕果仅存

 

 

通过对胶质瘤的全转录组基因测序，中国胶质瘤协作组发现了同在7号染色体上的PTPRZ1基因和 MET基因发生融合，PTPRZ1-MET 阳性患者对胶质瘤标准治疗的反应更差，生存期更短，在PTPRZ1-MET融合基因中，因剪切变短而失去了胞外区的MET与富含亮氨酸拉链结构的TPR融合，导致MET的二聚化和通路的持续激活，这一融合突变发生在继发性胶质母细胞瘤中，提示其可能促进低级别胶质瘤向继发性胶质母细胞瘤进展。

 

但是目前在开发GBM适应症的MET抑制剂只剩下伯瑞替尼一个，目前处于II期临床阶段。伯瑞替尼的I期试验纳入了18例标准治疗失败、PTPRZ1-MET 融合基因阳性的复发高级别胶质瘤患者，结果证明了伯瑞替尼较好的安全性，并且使2例耐药患者的肿瘤缩小，症状缓解。伯瑞替尼在原来的基础上将继发性脑胶质母细胞瘤的总生存期增加了50%以上。人体药代动力学显示伯瑞替尼能够有效透过血脑屏障，对脑胶质母细胞瘤有很好的控制，疾病控制率达到50%。入组的I期临床病人没有发现3/4级严重的与药物相关的不良事件。这一研究成果有望为继发性胶质母细胞瘤的治疗提供新的方案。

 

 

PI3K/PTEN/AKT/mTOR信号通路：关键靶点，曙光乍现

 

PI3K通路是细胞生长和增殖的重要中介，PI3K/AKT/mTOR阳性表达率与GBM的临床分级、患者的不良预后密切相关。在许多情况下，高达50%的GBM中PTEN缺失，PTEN作为一个主要的肿瘤抑制分子，突变失活后，导致PI3K信号失控，AKT激活，细胞异常增殖。AKT下游的mTOR活化，激活蛋白翻译，增强细胞生长、接抗凋亡，加速细胞侵袭。

 

 

针对GBM适应症的PI3K/AKT/mTOR信号通路相关项目

 

PI3K/AKT/mTOR信号通路总体上过于复杂，导致临床在研诸多药物的总体耐受性和安全性不佳。但是值得欣喜的是，2020年4月KaziaTherapeutics公司公布了正在进行的paxalisib治疗GBM的II期研究的阳性中期数据。

 

paxalisib是一种能穿过血脑屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制剂。在该项II期临床试验中，患者接受手术切除和替莫唑胺初始放化疗后，以paxalisib作为辅助治疗，结果显示中位总生存期（OS）较标准疗法替莫唑胺实现了临床意义上的显著延长（17.7 vs 12.7个月），中位无进展生存期（PFS）较替莫唑胺实现了临床意义上的显著延长（8.5 vs 5.3个月)，接受治疗时间最长的患者在确诊后19个月仍保持疾病无进展。另外，大约半数的入组患者仍然在接受paxalisib治疗，随着研究的继续推进，OS和PFS数据期待进一步改善。

 

 

 

其他靶点：前赴后继，值得期待

 

对于GBM的研发，科学家们热度不减，除了对于以上靶点的研究外和探索外，也在不停的尝试其他诸多靶点和疗法。诸如：TGF-β、avβ5、avβ3、BCR-Abl、AXl、PD1、MMP2、COX-2等靶点，但是全军覆没，均没有达到临床终点。但是也有诸多值得期待的靶点和疗法，以下做一个整理：
 

针对GBM适应症的其他靶点在研项目

 

由上表中可以看出，由于许多分子靶向药物的临床高失败率，在研药物逐渐往新疗法方向探索，其中包括癌症疫苗、溶瘤病毒、干细胞疗法、CAR-T、CAR-NK、树突细胞疗法、基因疗法等。其中一些药物已经取得了很好的疗效，在延长总生存期方面获得了良好的进展。篇幅所限，本文仅分享两个目前临床开发进展比较亮眼的项目。

 

SurVaxM肽疫苗是一种免疫疗法，已在恶性神经胶质瘤患者的I期研究中证明了安全性和耐受性。II期研究的最新结果表明，SurVaxM疫苗即使在最难治疗的患者亚组中也具有安全性，良好的耐受性，并且能够延长生存期。63例新确诊的胶质母细胞瘤患者接受了标准护理联合SurVaxM治疗。结果显示该治疗组合耐受性良好，观察到的副作用通常是轻微的，唯一副作用是注射部位周围的皮肤反应或皮疹，96.7％的患者在开始这种治疗组合后的前6个月内未经历疾病进展，94.2％的患者在确诊1年后依然存活，大大超过了仅接受标准护理的历史数据（65％）；接受SurVaxM治疗的患者的中位总生存期相比仅接受标准护理的患者翻了一倍多（30.5 vs 14.8个月)。

 

AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系统来寻找并消灭癌细胞。这种疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息，注射后将抗原信息传递给T细胞激发起杀瘤活性。能与替莫唑胺和放疗同时进行，也可从化疗和放疗中恢复后再注射该疫苗。AV-GBM-1的II期临床数据在2020年4月8日公布，显示此款新型疫苗在延长新确诊胶质母细胞瘤患者总生存期方面具有极大潜力。

 

接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月总生存率为76%，而对照组287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月总生存率分别为61%和48%。临床表明，接受该治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。

 

 

 

结语

在最近的临床发展中，针对GBM的许多靶向药物的失败表明，大多数的GBM甚至不是一种单一通路的疾病，是否适合靶向治疗值得我们探讨。

 

虽然新药物和新治疗手段为GBM治疗带来了新的希望，但在未来发展过程中还需解决诸多难题：1）GBM的抗原异质性是免疫治疗尚待解决的难题，如何进行特异性抗原鉴定、分离和纯化；T细胞输送到何处才能发挥最大功效；T细胞进入肿瘤的效率以及T细胞的持续存活和增值。2)如何避免耐药和放疗抵抗。3)对于初发和复发GBM，何者更适合免疫治疗或基因治疗还需要临床试验进一步验证。如何将新技术和新的治疗方法应用于临床，尤其是个体化治疗，将是GBM治疗所面临的一项巨大挑战。

 

为此，我们共同期待未来越来越多意想不到的临床研究成果！

 

专家点评

华山医院神经外科主任医师 姚瑜教授

脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一，目前治疗手段包括手术和术后辅助放化疗，对于高度恶性的胶质瘤如GBM，还可以辅助电场治疗，延长生存时间。但是绝大多数患者预后不理想，急需开辟新的治疗方式/方法。免疫靶向治疗作为新型的治疗手段可能有利于延缓肿瘤复发，提高肿瘤的治疗效果。

 

两年前国内专家形成了第一版“中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识”（中华医学杂志）在国内引起强烈反响，由于这个领域进展快速，第二版共识也完成，目前待出版中，可供临床医生等参考。本文从IDHWT/TERTpWTGBM基因谱的绘制谈起，从致病通路和分子分型的基础上深入浅出地解析了GBM在研药物聚焦的候选分子靶点和在研进度，非常详尽和较全面。在此基础上，结合我们临床实践和研究，有以下感想：

 

1 ）脑胶质瘤治疗的靶点选择非常重要，不同分子分型存在不同靶点，也不是任何一个“靶点”被封闭或者拮抗就一定会起到抑制肿瘤的效果，所以在提高血脑屏障通过率基础上更加科学全面考虑合适的关键靶点或者相关通路会更加事半功倍；

2 ）总体上胶质瘤是冷肿瘤，同时存在超冷免疫亚型，如何克服脑局部固有细胞超冷特性、如何更好的使用iRANO标准来评价免疫治疗效果、如何利用脑淋巴管，类淋巴组织来增强免疫治疗效果等值得进一步研究；

 

3）恶性胶质瘤药物治疗建议采取联合以及序贯疗法为主，过多过度的联合以及远超肿瘤负荷的治疗都是没有必要的。当然，我们期待更多胶质母细胞瘤更多研发药物得以上市，造福病患。

 

 

专家简介

 

姚瑜教授，华山医院神经外科主任医师、医学博士、博士生导师。中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗共识制定专家组组长，中国胶质瘤指南编写组秘书,中国胶质瘤协作组秘书,参加多个胶质瘤相关临床试验，对脑胶质瘤等脑瘤有着丰富的显微外科手术经验和综合治疗体会。

 

 

 

参考资料

1. Le Rhune, et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma[J]. Cancer Treat Rev, 2019,80:101896.

2. Itakura H, et al. Magnetic resonance image features identify glioblastoma phenotypic subtypes with distinct molecular pathwayactivities[J]. Sci Transl Med, 2015, 7(303):303ra138.

3. ALEXANDER BM, CLOUGHESY TF. Adult glioblastoma[J]. J ClinOncol, 2017,35(21):2402-2409

4. WICK W, OSSWALD M, WICK A, et al. Treatment of glioblastomain adults[J]. Ther Adv Neurol Disord, 2018,11:1277012020.

5. ZHU Z, GORMAN M J, MCKENZIE L D, et al. Zika virus has oncolytic activity against glioblastoma stem cells[J]. J Exp Med, 2017,214(10):2843-2857.

6. HU H, MU Q, BAO Z, et al. Mutational landscape of second aryglioblastoma guides MET-targeted trial in braintumor[J]. cell, 2018, 175(6):1665-1678.

7. 国家卫健委发布的2018版《脑胶质瘤诊疗规范》

8. https://www.onclive.com/web-exclusives/avgbm1-active-in-frontline-glioblastoma

9.https://www.businesswire.com/news/home/20200408005162/en/AIVITA-Biomedical-Update-Ongoing-Phase-2-Glioblastoma

10.https://kza.irmau.com/irm/PDF/4dda3cec-12bc-424f-a866-120d5de846de/KaziapaxalisibPhaseIIinterimdata

11. https://www.kaziatherapeutics.com/researchpipeline/gdc-0084

12.Diplas B H, He X, Brosnan-Cashman J A, et al. The genomic landscape of TERT promoter wildtype-IDH wildtype glioblastoma[J]. Naturecommunications, 2018, 9(1): 2087.

14.Michael Lim,et al. Current state of immunotherapy forglioblastoma[J]. Nature Reviews Clinical Oncology,2018,15:422-442.