近日（2020年8月31日），FDA受理了Oncopeptipes AB公司的melflufen（melphalan flufenamide）新药申请（NDA），联合地塞米松用以治疗三重难治性/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）的成人患者，melflufen还获得了FDA的优先审查权。

首创PDC

melflufen是基于Oncopeptides公司专有肽-药物偶联物（PDC）平台开发的候选产品，melflufen为首创的靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC，能迅速将烷化剂felphalan（马法兰）有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性，melflufen能被骨髓瘤细胞迅速吸收，一进入细胞内，melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶水解，进而释放出亲水性烷化剂有效荷载--马法兰，而后被捕获在细胞内。
 

肽酶在蛋白质稳态中起关键作用，并在细胞进程（例如细胞周期进程和程序性细胞死亡）中发挥重要作用。研究发现，在R/RMM细胞中，氨基肽酶高表达。
 

 

在体外，由于细胞内烷基化剂浓度的增加，Melflufe在骨髓瘤细胞中的效力比烷基化剂有效载荷本身高50倍。在临床前研究中，melflufen对其他多种疗法（包括烷基化剂）耐药的骨髓瘤细胞也表现出细胞毒性作用，并在临床前研究中也显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。目前melflufen正在进行多项临床研究，包括关键的Ⅱ期HORIZON临床和正在进行的Ⅲ期OCEAN临床。
 

Melflufen的临床研究

melflufend的上市申请是基于HORIZON研究结果，该研究评估复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）中静脉注射melflufen联合地塞米松治疗的疗效。

该临床研究共入组了157例患者，这些患者在免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PI）治疗失败后，对泊马度胺/Darzalex不敏感。入组该临床研究的患者人群包括三重难治、髓外疾病、具有细胞遗传学高危特征的患者亚组。
 

数据显示：这一组合疗法在意向治疗群体中总缓解率（ORR）达29%、中位无进展生存期（PFS）达4.2个月、中位总生存期（OS）达11.6个月。在三重难治亚组中ORR为26%、中位PFS为3.9个月、中位OS为11.2个月。在髓外疾病亚组中ORR为24%、中位PFS为2.9个月、中位OS为6.5个月。所有这些数据都得到了独立审查委员会（IRC）的确认。

偶联药物新模式

ADC的是药物偶联模式的成功范例，随着近两年ADC的火爆，业内也对类似ADC的药物偶联模式展开了一系列探索。

Antikor公司致力于抗体片段-药物偶联物（FDC）的研发，旨在克服当前ADC的局限性。FDC将抗体片段与细胞毒性药物进行偶联，抗体片段分子量小于完整的单克隆抗体，肿瘤穿透性更好。此外，FDC的半衰期短于ADC，因此也可以减少在正常组织中的暴露，使得其毒副作用也可得到更好的控制。据该公司称，抗体片段可与多种细胞毒性药物偶联，其所能实现的细胞毒性载荷量远高于mAb。

Avidity公司将寡核苷酸与抗体药结合，以此解决寡核苷酸靶向递送的难题。在AOC中的抗体部分可以将其递送至目标细胞上的表面受体，一与细胞结合，AOC就被内化，寡核苷酸被释放发挥其作用。
 

Bolt Biotherapeutics公司则通过将免疫刺激剂与抗体偶联来解决免疫刺激剂全身给药的障碍。此前，该公司表示在动物模型中已证明这种新疗法可以将免疫学上的“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，并在进行全身给药后消除了肿瘤，并显示出良好的耐受性。
 

Kodiak公司则将生物聚合物与抗体偶联，提高药物在眼睛内的持续时间，减少注射频率。Seattle Genetics则与Genetech合作开发了抗体-抗生素（AAC）药物偶联物。

 

结语

本月初，葛兰素史克的靶向BCMA-ADC(抗体-药物偶联物)---Blenrep获FDA加速批准上市，用以R/RMM患者的四线治疗。马法兰 (melphalan)是多发性骨髓瘤早期的传统化疗方案。近年来，靶向CD38和BCMA疗法逐渐成为该疾病治疗的主流，通过将其与肽进行偶联后，马法兰老树再开新芽，重回赛场。
 

另一方面，ADC的成功带动了新型药物偶联模式的开发,这些新型的药物结合形式的出现也将为病人带来新的治疗选择，扩大获益人群。

 

参考出处

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-priority-review-of-melflufen-for-patients-with-triple-class-refractory-multiple-myeloma-301120645.html

2.https://oncopeptides.se/en/fda-grants-priority-review-of-melflufen-for-patients-with-triple-class-refractory-multiple-myeloma/