《自然》子刊深度综述：酶和受体蛋白之外，这种蛋白是药物开发的第三大靶点类型

在药物开发的历史上，大多数药物靶点属于受体、酶、离子通道和运输蛋白。然而在过去20多年里，由于单克隆抗体技术的崛起，可溶性配体蛋白（soluable ligand）逐渐成为一类重要的药物靶点。在过去5年里，FDA批准的靶向配体蛋白的新药翻了一倍，达到34款。同时，经过临床验证的配体靶点也翻了一倍，达到22个。可溶性配体已经成为受体和酶之后，第三大药物靶点类型。日前，Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表的一篇综述对这类靶点以及靶向它们的治疗手段进行了深度盘点。

配体蛋白靶向药物开发概况

自从首批配体靶向药物——TNF抑制剂etanercept和infliximab在1998年获得FDA批准以来，FDA已经批准了34款靶向可溶性配体的新分子实体（NMEs）。其中一半NMEs在最近6年获批，在2018年和2019年，这类药物的获批数量达到高峰，分别有6款和5款新药获批。

▲1998-2020年间FDA批准的靶向可溶性配体的新分子实体数目（图片来源：参考资料[1]）

在临床开发方面，过去20年里，靶向配体的在研疗法进入临床试验的数目显著增多。在1990-1999年间，只有8款在研药物进入临床试验，这一数字在2000-2009年间增长到115款，在2010-2020年间继续增长到168款。

目前，有119款在研配体靶向疗法正在临床试验中接受检验，靶向22个已经获得验证的配体靶点和52个创新配体靶点。与这些靶点相关的疾病领域主要为炎症和自身免疫疾病，癌症，和眼科疾病。

▲靶向配体的在研和获批疗法的开发阶段和疾病领域分类（图片来源：参考资料[1]）

哪些靶点最为热门？

已经获得FDA批准的药物靶向的22个配体靶点中，细胞因子（cytokine）占50%。它们同样是被在研疗法靶向最多的配体靶点类型，占处于研发过程中创新靶点的40%。其中，与炎症和自身免疫反应相关的TNF，IL-17A，IL-23，IL-6等都有多款获批药物和在研药物。这一定程度上反映了药物研发行业对免疫系统在疾病中作用的重视。

配体靶点的第二大类为生长因子，其中VEGFA由于在肿瘤血管增生和眼科疾病方面的重要作用成为业界关注的焦点之一，目前已经有5款FDA获批疗法，在研发管线中也有29款在研疗法靶向VEGFA，目前有632项活跃临床试验在检验靶向VEGFA的疗法，是所有配体靶点中的第一名。

其它类型的可溶性配体靶点包括以CGRP为代表的神经肽，以及其它信号分子。CGRP是治疗偏头痛的新兴靶点，目前已经有多款抗体类药物获得FDA的批准。

靶向配体蛋白的策略

目前获批的34款配体靶向疗法中，接近75%为单克隆抗体（25款），其余为诱饵受体（decoy receptor，4款），抗体片段（3款），纳米抗体（1款）和核酸适配体（aptamer）。它们的作用机制都是通过与可溶性配体相结合，抑制配体和受体之间的相互作用，从而调节下游信号通路。

单克隆抗体由于其特异性、稳定性、以及抗体结构的适应性在过去20年中已经成为一种重要的治疗模式。在靶向配体的在研疗法中，单克隆抗体以及基于单克隆抗体的衍生物占所有在研疗法的三分之二。

▲获批（a）和在研（b）靶向配体的创新疗法分类（图片来源：参考资料[1]）

由于完整抗体的大小大约在150 Kda，这意味着它们在组织渗透方面可能会遇到障碍。解决这一问题的策略之一是使用分子量较小的抗体片段和纳米抗体。例如，去年获批的brolucizumab是一款靶向VEGFA的抗体片段。较小的分子量使brolucizumab在治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者时一次注射能够递送更高剂量的药物，从而让患者只需每2-3个月接受一次治疗。

在研疗法中另一类值得关注的疗法类型是寡核苷酸类药物。在研疗法中，它与诱饵受体疗法的数目在单克隆抗体之后，并列第二名。与其它在研疗法不同，寡核苷酸类药物不需要与靶向的配体靶点蛋白结合，它们通过与RNA靶点结合，影响靶点蛋白的表达。这些在研疗法包括反义寡核苷酸（ASO），小干扰RNA（siRNA），和基于微RNA的药物。例如，靶向HTT基因mRNA的ASO疗法tominersen目前已经进入3期临床试验阶段，用于治疗亨廷顿病。在RNAi疗法方面，目前进展最快的临床项目是Alnylam公司的ALN-AGT。它通过调节血管紧张素原（angiotensinogen）的生成，治疗高血压。

配体蛋白靶点的未来

综述作者表示，配体靶点目前占临床试验中创新靶点的10%，是在酶和受体之后的第三大靶点类型。以下几个原因让可溶性配体越来越得到药物研发人员的重视：

首先，研究人员对免疫系统在多种疾病中起到的功能有了更深的理解。而且，抗体技术的完善让靶向细胞因子成为可能。其次，在很多情况下靶向配体可能比靶向受体更为容易。例如，表达在实体瘤中的受体靶点可能由于组织分布和渗透性问题难于靶向，而与癌症相关的配体可能更容易靶向。第三，与某些表达在细胞膜上的膜蛋白受体相比，可溶性配体蛋白上的靶向表位（epitope）可能更容易确认。

细胞因子介导的信号通路通常非常复杂，一个细胞因子可能通过多种受体复合物介导下游信号通路，而同一受体也可能介导多种细胞因子的信号传递。因此，某些情况下，靶向配体可能比靶向受体更能提供临床获益。例如，靶向IL-17A的单克隆抗体ixekizumab在临床试验中能够改善类风湿性关节炎患者的症状。然而靶向IL-17受体的单克隆抗体brodalumab却没有表现出疗效。可能的原因在于阻断IL-17受体会抑制所有IL-17家族成员的信号传导。

展望可溶性配体靶点的未来，综述作者指出，IUPHAR/BPS药理学指南包含超过580个内源性多肽，其中超过140个被列为免疫药理学配体。这一领域仍然有大量未被探索的靶点等待研究人员去开发。而且，双特异性抗体技术、抗体片段等创新抗体工程技术的进展进一步提高了靶向配体蛋白的能力。所以，综述作者认为，配体蛋白此前虽然通常被归为“其它”靶点，今后值得作为一个独特和不断扩展的群体，成为药物开发的新靶点类型。

参考资料：
[1] Attwood et al., (2020). Soluble ligands as drug targets. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-020-0078-4.