编者按：近年来，随着生物技术的发展，肿瘤免疫疗法成为继肿瘤手术， 放疗，化疗， 靶向治疗后的最有希望能成功治愈癌症的手段，亮点迭出。如肿瘤免疫检查点抑制剂Keytruda已获批一线治疗非小细胞肺癌， CAR-T细胞疗法成功治疗晚期淋巴细胞白血病等，此外还有肿瘤疫苗，溶瘤病毒免疫疗法。然而单纯采用肿瘤免疫治疗还存在不足，如PD-1/PD-L1抑制剂目前的总体应答率只有20-30%，CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗方面还有待进一步改善。因此，目前的免疫疗法就距离治愈癌症还有很长的路要走。而不同免疫疗法的联合应用将是癌症治疗的未来趋势。为此，围绕肿瘤免疫疗法最新进展及国内情况，生物谷专访了四川大学副校长，华西医院临床肿瘤中心主任与生物治疗国家重点实验室主任魏于全院士。
生物谷： 尊敬的魏于全院士， 您好！ 非常感谢您参加生物谷主办的2017 肿瘤免疫+研讨会， 并作为大会主席做题为肿瘤微环境与生物治疗研究的报告。肿瘤免疫治疗自是继肿瘤手术， 放疗，化疗， 靶向治疗后的最有希望能成功治愈癌症的手段，然而任何治疗方法都有局限性， 肿瘤免疫联合治疗将是未来趋势，您认为未来肿瘤免疫治疗的方向是什么？
回答：首先，感谢生物谷举办了这次2017 肿瘤免疫+研讨会，并邀请我做大会报告。
我们知道，免疫治疗一直是肿瘤治疗研究的重要领域，这几年更是取得了重大进展，目前，以靶向PD-1/PD-L1的抗体治疗，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌以及淋巴瘤等多种恶性肿瘤都展示出很好的疗效。Science、Nature都将恶性肿瘤免疫治疗作为突破性进展给予报道，但是，免疫治疗也存在局限性，并非所有患者都能获益，即使有效的患者也会慢慢出现耐药。我认为未来肿瘤免疫治疗发展的重要方向主要有几个方面：一是寻找免疫治疗相关的生物标记物。我们必须认识到免疫治疗的局限性，临床上只有一部分患者获益，并且存在耐药，科学家和肿瘤学家将会致力于找到生物标记物来更好的选择患者，更早的发现并找到耐药原因；二是优化治疗策略。一方面可以开展联合治疗，联合化疗、放疗和手术等传统治疗手段，也可以免疫治疗手段之间的联合，我们知道，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂在黑色素瘤和非小细胞肺癌，PD-1抑制剂在非小细胞肺癌中联合化疗都已经看到了很好的疗效，其他如PD-1抑制剂与肿瘤疫苗之间联合临床研究也越来越多，联合治疗将会是未来发展的重要方向。另一方面，免疫治疗应用时机也需要进一步研究，免疫治疗是一线使用还是二线，还是最后使用？是手术前使用还是手术后使用？这些都需要更多的临床研究来回答。第三个方面，个体化免疫治疗将会是另一重要发展方向。我们知道，肿瘤细胞存在异质性，并不断进化，而患者对肿瘤的免疫反应个体差异也很大，二代测序技术可能帮助找到更多新抗原或者特异的细胞毒性T细胞，TIL、CAR-T以及TCR-T等基础上进一步的基因编辑也有望进一步提升免疫治疗疗效，这些免疫治疗手段也更加个体化。
生物谷：近两年国内也加快了PD-1抗体的研发进程， 已有多家药企启动临床试验，如誉衡制药的GLS-010注射液，百济神州的 BGB-A317 注射液、嘉和生物的杰诺单抗注射液。而更早提交申请的君实生物、恒瑞医药各自的PD-1抗体均已启动I期临床。 根据您的判断， 国内最快何时会有国产化的PD-1抗体上市？
回答：近几年国内PD-1/PD-L1抗体研发的确比较热，进展也比较快，目前既有你提到的已经获得批件进入临床研究的抗体，还有多家药企在申报准备开展临床研究。目前启动的临床研究来看，从I期到III期临床试验都在进行，如果顺利，3-5年内可能会有国内研发的PD-1抗体药物上市。
生物谷：2017版NCCN指南里， PD-1 抗体已批准用于PD-L1表达超过50% 的肺癌的一线治疗， 但是总体响应率在20% 左右， 归根到底肿瘤免疫治疗离不开肿瘤微环境，那么有哪些微环境因素会影响到肿瘤免疫治疗效果？
回答： 2017版NCCN指南将PD-1 抗体Keytruda推荐用于PD-L1表达超过50% 的肺癌的一线治疗，首先，这里需要说明一下，PD-1抗体总体响应率在20%左右，但在PD-L1表达超过50% 的非小细胞肺癌的一线治疗中，响应率超过了40%，几乎超越了化疗，这是指南推荐的重要依据，这一事实也再次表明免疫治疗已经成为一线的标准治疗手段。另一方面，PD-1 抗体在二三线的治疗中，疗效有所下降，响应率在20%左右，说明治疗时机会影响免疫治疗疗效，其中的原因就可能涉及到你提到的复杂的免疫微环境。
那么，那些微环境因素会影响到免疫治疗疗效呢？可以从肿瘤细胞和间质细胞两个方面来看，就肿瘤细胞来说，肿瘤细胞的抗原性是治疗是否有效的一个重要基础，这里提到的抗原性不仅仅要看Neoantigens新抗原，还要看这些抗原能否有效递呈。比如最近新英格兰医学杂志发表的关于PD-1 抗体在黑色瘤耐药的研究中发现，JAK和β2微球蛋白的改变就可能改变肿瘤细胞的抗原递呈，导致耐药。另一方面，在间质细胞中，存在大量的免疫抑制细胞，除了M2型巨噬细胞、MDSC、Treg细胞等之外，这里还需要指出，肿瘤相关成纤维细胞也具有很强的免疫抑制作用，我们在这个方面也做了一些工作。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和间质细胞都会表达PD-L1、TIM3等，或者分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制分子，构成一个复杂的免疫微环境。这也提示，针对这些微环境的联合治疗策略可能是极为必要的。
生物谷：关于肿瘤免疫治疗，华西医院的卢铀教授团队已开启了全球首个CRISPR技术的人体临床应用， 您怎么看基于基因编辑技术的细胞治疗用于实体瘤的治疗？
回答：前面已经提到，CAR-T、TCR-T等细胞治疗将来会成为免疫治疗发展的重要方向，临床研究也显示了很好临床应用前景，特别是在血液恶性肿瘤疗效特别突出，但在实体瘤中，还存在挑战。利用CRISPR技术通过基因编辑可以进一步改造免疫细胞，比如获得通用型的免疫细胞，或者削弱免疫抑制信号来增强免疫细胞功能等。卢铀教授团队采用CRISPR技术来敲除PD-1基因属于后者，最近也有其他研究机构申请了基于CRISPR技术的临床研究方案。但CRISPR技术编辑的免疫细胞用于实体瘤的治疗，安全性是迫切需要回答的问题，既有CRISPR技术本身的应用安全性，也有特定靶点敲除所带来的安全性。我想，如果CRISPR技术能够安全用于人体，将会在恶性肿瘤、甚至HIV等其他重大疾病的免疫治疗中发挥重要作用。
生物谷：有一本《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊， 您是主编之一， 请谈谈当初创办这个学术期刊的初衷是什么， 和其他类似的期刊相比有什么特色？
回答：《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT），该杂志是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授（美国三院院士，Cancer Research前主编），UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。
该杂志目标是希望办成一本高水平的国际期刊。本期刊发表信号转导与靶向治疗领域相关的基础研究和临床研究的论着与综述，包括生理和疾病过程有关信号转导与分子机制的研究，也包括靶向信号转导通路的各种大分子生物制剂（包括细胞治疗）和小分子药物的研究，以及用于治疗人类各种疾病如癌症、心血管疾病、感染与自身免疫性疾病等的实验研究或临床研究。
该杂志2016年1月创刊，STTT已收到了来自全球多位知名专家学者的投稿，其中来自中国的科学家发表的论文占40%左右， 而60%左右的稿件来自国外，包括多位国际著名科学家，如美国国家科学院院士Marvin Caruthers教授， 美国国家科学院院士Alan Garen教授、美国国家科学院院士Carlo Croce教授，肯塔基大学的Jayakrishna Ambati教授等的论文。
STTT作为开放获取期刊，该杂志的特色是：所发表的文章全部可以在期刊网站免费下载；STTT采用网络连续出版（每周五发表）；对于重要的原创性成果采取“快速通道”模式，帮助作者以最快的速度发表文章，最快一周可接收；投该杂志的论文，在第一次投稿时格式不限，但在论文正式发表之前按杂志的要求的格式进行修改，这样可让科学家节省很多时间；还有该杂志发表论文可免收发表费等。感谢将此信息转发给国内外的生物医学研究者与研究生等，欢迎将高质量的稿件投向该杂质。
魏于全  院士  四川大学生物治疗国家重点实验室


个人简介：魏于全，肿瘤学教授/中国科学院院士，四川大学副校长，华西医院临床肿瘤中心主任与生物治疗国家重点实验室主任，中国医药生物技术协会理事长，国家生物治疗协同创新中心负责人，国家综合性新药研究开发技术大平台负责人，科技部“973” 项目首席科学家，国家自然科学基金创新研究群体负责人， Signal Transduction and Targeted Therapy共同主编、Human Gene Therapy 副主编、Current Molecular Medicine副主编、Current Cancer Drug Targets 负责亚洲地区的编委，Scientific Reports编委等。教育部“长江学者奖励计划” 第二批特聘教授，1997 年国家杰出青年科学基金获得者，国家“百千万人才工程”第一、二层次人选，十五“863” 生物与农业技术领域生物工程技术主题专家组组长，十二五“863” 生物与医学领域生物技术药物主题专家组成员、原中华医学会副会长、原教育部科学技术委员会生物医学学部常务副主任。1983年、1986 年分别获得华西医科大学学士、硕士学位，1991-1996 年在日本京都大学医学院留学并获博士学位，于1996年回国，主要从事肿瘤的生物治疗的基础研究、关键技术开发、产品研发及临床治疗等，有关肿瘤微环境、免疫治疗、基因治疗与靶向药物等相关研究结果已在多种国际杂志上发表SCI论文300多篇。