肿瘤细胞的糖代谢异常（又称 Warburg 效应）是肿瘤细胞不同于正常细胞的重大特征之一，靶向肿瘤细胞糖代谢通路是近来备受关注的新兴抗肿瘤策略。磷酸甘油酸变位酶 PGAM1 是催化有氧糖酵关键步骤的重要代谢酶。同时，该酶还通过其直接代谢产物，同时调控磷酸戊糖旁路和丝氨酸合成通路，是细胞糖酵解和生物合成通路的关键节点分子。PGAM1 抑制剂的研发已经引起人们的关注，但是对该靶点功能的认识还非常有限，PGAM1 抑制剂的应用空间尚不明确。

为了全面认识 PGAM1 在肿瘤中的功能，中国科学院上海药物研究所研究人员从蛋白质组学研究出发，系统剖析 PGAM1 功能下调影响肿瘤细胞中的诸多信号通路，首次发现了 PGAM1 对肿瘤细胞 DNA 损伤应答的影响。机制研究揭示，PGAM1 通过酶活功能调控磷酸戊糖旁路，维持细胞内 DNA 合成元件——dNTP 的水平。细胞内 dNTP 失衡，能激活 p53/p73 依赖的 APC/C-Cdh1 E3 泛素连接酶活性，下调 DNA 同源重组修复（HR）核心蛋白 CtIP 的蛋白稳定性，进而影响 HR 修复通路功能。基于上述机制认识，研究人员提出了 PGAM1 抑制剂与 PARP 抑制剂的协同致死机制，并在三阴乳腺癌模型中得到证实。该研究可能为新近上市的 PAPR 抑制剂（Olaparib）开辟更广阔的应用空间，为 PARP 抑制剂治疗 BRCA 野生型肿瘤带来新契机，并为 PGAM1 抑制剂的未来应用指明了方向，具有重要的转化价值。

研究成果于 1 月 25 日在线发表于《细胞生物学》（journal of cell biology）并被选为亮点文章，杂志同期还专门就该工作发表了题为 Shutting down the power supply for DNA repair in cancer cells 的评述文章。研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。

论文：Phosphoglycerate mutase 1 regulates dNTP pool and promotes homologous recombination repair in cancer cells

评述文章：Shutting down the power supply for DNA repair in cancer cells

PGAM1 调控同源重组修复通路