来自瑞士日内瓦大学和巴塞尔大学的科学家们最近报道他们设计了一种可以靶向癌细胞的病毒。这种病毒能刺激免疫系统，使其产生可以杀伤肿瘤细胞的细胞毒性 T 细胞。这篇刊登在 Nature Communication 的报道为临床肿瘤治疗带来新的可能。

 

免疫系统，是机体清除外来抗原（如病原体）、体内突变细胞、衰老细胞以及其他有害物质的强大“武器”，其中包括多种 T 细胞和 B 细胞。机体对不同的抗原也能产生维持时间长短各异的记忆细胞，并在下一次感染同种抗原时立即产生强度更大的免疫应答，而这就是疫苗预防疾病的原理。

早在 100 多年前，美国一个外科医生就发现有时候人体的意外感染竟然会让肿瘤缩小甚至消失。而就是这个有趣的现象奠定了肿瘤免疫治疗的基础，并为病毒疫苗治疗肿瘤的方法——即向人体内递送病毒以刺激自身免疫系统，从而诱发免疫系统对自身肿瘤细胞攻击——做了铺垫。

因为现有的肿瘤治疗手段（如手术，放疗及化疗）的预后效果以及治愈率依旧不容乐观，肿瘤免疫治疗，愈来愈受到学者们的青睐，这也就是为何最近几年越来越多的肿瘤免疫治疗备受关注，包括 CAR- T 治疗方法，免疫检查点抑制剂如 PD- 1 抗体等。

此外，科学家们还设想：是否能够通过编辑病毒的基因，使其表达肿瘤细胞特异性抗原，然后诱导产生针对此抗原的细胞毒性 T 细胞（一种具有杀伤靶向细胞的 T 细胞），从而识别并杀死肿瘤细胞？

但是，理想是丰满的，现实却是骨感的。许多研究者们曾构建多种病毒疫苗期望达到抗肿瘤的目的，然而都因为这些病毒疫苗的安全性低（即容易引起病毒感染症状），治疗率不高等缺点而没有使得这种治疗手段得以进一步发展。

而今，瑞士日内瓦大学的 Doron Merkler 团队和巴塞尔大学的 Daniel Pinschewer 团队使病毒疫苗肿瘤免疫治疗领域向前迈出了一大步。他们的实验是基于淋巴脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）来进行的，这是一种可以刺激机体产生强烈的细胞免疫、并且能够诱导机体产生长效记忆 T 细胞的病毒。

这两个团队利用这种病毒构建了一种新型的、可自我复制并且遗传稳定的减毒病毒。他们的实验已经证明，这种病毒在 C57BL/ 6 实验小鼠身上实现了诱导免疫细胞攻击 EG7-OVA 癌细胞（一种鼠源淋巴瘤的细胞株）的效果。

接下来，让我们来了解一下这两个团队的实验过程：

首先，他们通过编辑 LCMV 的基因，构造了一种遗传稳定并减毒活病毒 artLCMV。artLCMV 的安全性要比 LCMV 的高 10（4 次方）~10（5 次方）倍，但是在诱发机体产生 IFN-1（一种干扰素，由部分免疫细胞产生，可抑制肿瘤细胞增殖）方面，却远比 LCMV 有效且持久。

这个结果十分振奋人心，因此科学家们认为这种改造后的病毒能够被用来表达肿瘤特异性蛋白，从而诱发机体的抗肿瘤效应。

于是，在接下来的实验中，科学家们继续改装 artLCMV，使其表达 EG7-OVA 癌细胞上的特异性抗原卵白蛋白 OVA。实验发现 artLCMV-OVA 能够诱发机体产生大量针对肿瘤抗原 Her2 和 P1A 的 CD8+ T 细胞（即上述提到的细胞毒性 T 细胞，可靶向识别并杀伤表达某种抗原的细胞）。相较于其他病毒疫苗，artLCMV 诱发的细胞毒性效应要强上数十倍。

进一步，研究团队证实这种病毒疫苗还可靶向另一种具有吞噬肿瘤细胞功能的免疫细胞——树突细胞——和淋巴基质细胞，并诱使它们产生白细胞介素 33（IL-33），而 IL-33 可以进而诱导免疫系统产生更加猛烈的细胞免疫从而起到抗肿瘤的效果。

最后，在肿瘤组织中，研究者们发现注射 artLCMV 的免疫和炎症相关基因的表达也要比其他病毒疫苗的高的多。

因此，所有实验均提示：基于 artLCMV 安全性高，有效性好等优点，它将是一种非常有前景的治疗肿瘤的病毒疫苗。

这个研究成果自 5 月 26 号刊登以来就迅速成为外媒争先报道的重磅新闻，因为这种听上去不可思议的新型免疫疗法将极有希望用于临床，并且提高肿瘤患者的生存率。我们衷心希望，这种安全有效的 artLCMV 病毒疫苗将为肿瘤患者带来真正的福音。

编辑：Chunjing_B

参考文献：http://www.unige.ch/communication/communiques/en/2017/cdp260517/

https://www.nature.com/articles/ncomms15327