瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日在美国芝加哥举行的第 53 届美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2017）上公布了靶向组合疗法 Tafinlar（dabrafenib）+Mekinist（trametinib）治疗 BRAF V600 突变阳性转移性黑色素瘤（MM）的一项 II 期临床研究 BRF113220 的数据。此次公布的具有里程碑意义的 5 年随访分析数据，也代表着对 BRAF 和 MEK 抑制剂组合疗法治疗 BRAF V600 突变阳性转移性 MM 群体中所开展的随访时间最长的分析数据。分析显示，Tafinlar+Mekinist 组合疗法针对这一类型患者群体表现出持久的生存受益。

Tafinlar+Mekinist 组合：能够提供长期的生存受益

BRF113220 研究是一项开放标签 II 期研究，在 162 例 BRAF V600 突变阳性 MM 患者中开展。研究中，患者随机分配至接受 Tafinlar 单药（150mg BID，n=54）、Tafinlar+Mekinist 组合（150mg BID/ 1mg QD）、Tafinlar+Mekinist 组合（150mg BID/ 2mg QD[已获批的剂量方案]，n=54）（备注：BID 指每天 2 次，QD 指每天 1 次）。该研究中，接受 Tafinlar 单药治疗的患者，在病情进展后可转入 Tafinlar+Mekinist（150mg BID/ 2mg QD）治疗组。

随访 5 年后，该研究中仍有 20 例患者（37%）存活，其中 Tafinlar 单药组剩余 7 人（13%）、Tafinlar+Mekinist 组合治疗组剩余 13 人（24%），数据显示组合治疗组的总生存率（OS）优于单药治疗组。单药治疗组的 4 年和 5 年生存率分别为 23% 和 21%，组合治疗组的 4 年和 5 年生存率分别为 30% 和 28%，反映了这一患者群体中稳定的 OS。

此外，单药组的无进展生存率（PFS）仍然为 3%，组合治疗组 4 年和 5 年无进展生存率均为 13%，同样证明稳定的 PFS。此次更新分析中，Tafinlar 单药组有 83%（n=45/54）的患者已转向 Tafinlar+Mekinist（150mg BID/ 2mg QD）治疗组，这部分患者的生存预后将继续随访并纳入单药组。

安全性方面，该研究中 Tafinlar+Mekinist 治疗相关的不良事件与该组合疗法以往的研究保持一致，随访期间没有发现新的安全性信号。

该研究的首席研究员、纽约大学朗贡劳拉和艾萨克•帕尔玛特癌症治疗中心副主任 Jeff Weber 博士表示，此次公布的数据来自于对 BRAF+MEK 抑制剂靶向组合所开展的随访时间最长的临床研究，数据证实，有相当比例的患者接受 Tafinlar+Mekinist 组合疗法能够实现长期生存。我们建议，针对 BRAF V600 突变阳性转移性 MM 患者群体，临床医生在制定治疗决策时，应当考虑给予 Tafinlar+Mekinist 组合疗法。

诺华全球药物开发主管和首席医疗官 Vas Narasimhan 表示，此次公布的这些数据非常令人欣慰，数据证明 BRAF V600 突变阳性转移性 MM 患者能够长期受益于 Tafinlar+Mekinist 组合方案治疗。该公司期待着评估额外的 III 期长期生存数据。

Tafinlar+Mekinist 组合：能够显著提高颅内缓解率

此外，诺华也公布了另一项 II 期临床研究 COMBI-MB 的数据。该研究数据显示，BRAF V600 突变阳性转移性 MM 患者接受 Tafinlar+Mekinist 组合治疗后，实现了统计学上显著的颅内缓解。

COMBI-MB 研究是一项开放标签 II 期研究，共入组了 125 例患者，根据突变状态、黑色素瘤脑转移（MBM）症状、既往治疗史，将患者分为 4 个队列。其中队列 A（BRAF V600E 突变阳性患者，无症状 MBM，未进行局部治疗，n=76）、队列 B（BRAF V600E，无症状 MBM，接受过局部治疗，n=16）、队列 C（BRAF V600D/K/R，无症状 MBM，接受过或未接受局部治疗，n=16）、队列 D（BRAF V600D/E/K/R，无症状 MBM，接受过或未接受局部治疗，n=17）。研究的主要终点是队列 A 的颅内缓解率（IRR），次要终点包括队列 B、C、D 的 IRR、颅内疾病控制率、颅外缓解率（ER）、总缓解率（OR）、IR 和 ER 及 OR 的持续时间，总生存期（OS）及安全性。

来自队列 A 的数据显示，研究者评估的 IRR 为 58%（95% CI: 46, 69），ERR 为 55%（95% CI: 43, 67），ORR 为 58%（95% CI: 46, 69），PFS 为 5.6 个月（95% CI: 5.3, 7.4），6 个月生存率为 79%，31 例（41%）患者仍在随访。初步评估的中位 OS 为 10.8 个月（95% CI: 8.7, 19.6）。

安全性方面，横跨各个队列，不良事件发生率（任意级别：98%，3/ 4 级：48%）与以往的 Tafinlar+Mekinist 组合研究保持一致。10% 的患者（队列 A 中位 8%）因不良事件中止治疗。

这些数据也是评估 BRAF+MEK 抑制剂组合疗法治疗 BRAF V600 突变阳性 MBM 的 II 期研究的首份报告。

关于 Tafinlar 和 Mekinist：

Tafinlar 和 Mekinist 是由葛兰素史克（GSK）研发的 2 款 MM 新药。Tafinlar 为 BRAF 抑制剂，作为一种单药口服胶囊，适用于携带 BRAF V600E 突变的手术不可切除性 MM 或转移性 MM 成人患者的治疗。Mekinist 为首个 MEK 抑制剂，作为一种单药口服片剂，适用于携带 BRAF V600E 或 V600K 突变的手术不可切除性 MM 或转移性 MM 成人患者的治疗。需要注意的是，Tafinlar 不适用于野生型 BRAF MM 患者的治疗，Mekinist 不适用于既往接受过 BRAF 抑制剂疗法的患者的治疗。

转移性 MM 中，约有一半携带 BRAF 突变，该异常突变能促使 MM 生长和扩散。Tafinlar 和 Mekinist 分别适用于携带 BRAF V600E 突变的患者，该突变约占转移性 MM 所有 BRAF V600 突变的 85%。Mekinist 同时适用于携带 BRAF V600K 突变的患者，该突变约占转移性 MM 所有 BRAF V600 突变的 10%。

2015 年 3 月，诺华与葛兰素史克完成价值 220 亿美元的系列资产置换，重塑各自的核心业务。其中，诺华以 160 亿美元收购葛兰素史克的肿瘤业务，其中就包括了 Tafinlar 和 Mekinist 这 2 款药物。

在美国和欧盟，Tafinlar+Mekinist 组合疗法已获批用于 BRAF V600 突变阳性不可切除性或转移性 MM 成人患者的治疗，这也是美国和欧盟市场批准用于该类型 MM 的首个靶向组合疗法。