【新闻事件】：今天 FDA 批准了新基和 Agios 的变异 IDH2 抑制剂 enasidenib (商品名 Idhifa，曾用名 AG-221) 用于治疗 IDH2 变异、复发难治型 AML，同时批准了雅培的 RealTime IDH2 检验试剂盒。这个决定是根据一个 199 人参与的一 / 二期单臂临床试验结果，使用 6 个月以上 Idhifa 有 19% 病人完全应答。中值应答时间为 8.2 个月，完全应答人群中值生存期为 19.7 个月。34% 用药前需要输血的病人用药后可以避免输血，但 77% 患者也出现白血球增多、维甲酸综合症等严重副反应。IDH2 变异占 AML 患者的 8 -19%，美国有 1200-1500 此类病人。Idhifa 每月价格约 25000 美元，患者平均用药时间约为 4 个月。

【药源解析】：肿瘤代谢疗法和化疗、免疫疗法不同，是通过降低致癌代谢物（oncometabolites）间接抑制肿瘤生长。IDH2（异柠檬酸脱氢酶）是能量代谢的一个酶，催化异柠檬酸到酮戊二酸（alpha-KG）的转化。AML 中常见的这个变异 IDH2 不仅没有这个正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）的转化。而 2 -HG 抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。其它致癌代谢物包括富马酸、琥玻酸等。Idhifa 是第一个上市的致癌代谢物合成抑制剂。

AML 在常见血液肿瘤控制较差的一个，复发率很高。近年少数上市的 AML 新药包括中国科学家发现的砒霜，用于一种叫做 APL 的罕见 AML（<10%）。去年以色列公司 BioLineRx 的 CXCR4 受体反向激动剂 BL8040 在一个 r /rAML 二期临床也产生与 enasidenib 类似的 38% 应答率。BCL 抑制剂 Venclexta 也获得 AML 突破性地位。Idhifa 只用于 IDH2 变异人群，从机理看难以通过组合扩大人群，所以应该算作一个 niche 产品。今天这个批准显然是加速审批，一个叫做 IDHintify 与标准疗法比较的三期临床正在进行中。

Idhifa 是一个三氮杂苯衍生物，与一些激酶抑制剂结构、尤其是常见 PI3K 抑制剂很相似，但 Agios 今年发表的文章详细鉴定了 Idhifa 的激酶选择性，在几十个激酶中没有任何活性（包括 PI3K）。这类结构也常有微小管抑制活性，这个脱靶活性也可能导致肿瘤细胞死亡。虽然现在对 Idhifa 来说机理已经不重要，但对于想进一步优化这个药物的厂家来说抗癌活性来自哪里十分重要。虽然公开报道的数据显示抑制 IDH2 的确是活性来源，但因为并不是所有数据都会公开（比如是否有其它降低 2 -HG 的类似物缺少抗癌活性？）所以想要 me-too 这个产品的厂家还要仔细研究一下它的全面性质。

FDA 今年三月受理 Idhifa 的上市申请，PDUFA 日期为 8 月 30 日，所以今天批准提前了近一个月。Idhifa 获得孤儿药地位和优先审批，投资者对其上市并不意外，今天 Agios 只上扬 4%。Agios 是 2008 年才成立的公司，Idhifa 临床研究只有三年时间。虽然有新基的参与，一个新创公司如此高效率上市一个全新靶点、全新治疗板块药物非常不容易。和众多市值长期在一两千万美元徘徊的生物技术公司比，Agios 算是非常成功的。