▲T 细胞表面的负调节因子（图片来源：《Nature Reviews | Immunology》）

日前，百时美施贵宝 (Bristol-Myers Squibb, BMS) 公司公布了该公司研发的 LAG- 3 单克隆抗体 relatlimab 与 PD- 1 疗法 Opdivo 联合治疗黑色素瘤患者的最新临床试验结果。根据临床 1 /2a 期临床试验结果，该公司将推动 relatlimab 进入后期临床试验。

靶向 PD-1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂在临床上取得的成功让免疫疗法成为治疗某些癌症的标准疗法。但是越来越多的癌症患者对 PD-1/PD-L1 疗法产生抗性或者接受治疗后癌症复发。解决这个问题的一种策略是使用联合疗法来靶向不同的免疫检查点蛋白。

LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3)是一种表达在效应 T 淋巴细胞和调节 T 细胞表面的免疫检查点受体蛋白。LAG- 3 具有调控 T 细胞免疫反应、激活和增长的功能。临床前研究发现抑制 LAG- 3 能够让 T 细胞重新获得细胞毒性，从而增强对肿瘤的杀伤效果。同时抑制 LAG- 3 还能够降低调节 T 细胞抑制免疫反应的功能，因此 LAG- 3 被认为是一个比其它免疫检查点蛋白更吸引人的靶点。

BMS 公司开发的 relatlimab 又名 BMS-986016，是一种靶向 LAG- 3 的单克隆抗体。在名为 CA224-020 的临床 1 /2a 期试验中，relatlimab 与 BMS 公司开发的 PD- 1 抑制剂 Opdivo 构成组合疗法治疗实体瘤患者。这些患者中包括对 PD-1/PD-L1 免疫疗法没有反应或者产生抗性的黑色素瘤患者。在 ESMO 年会上发表的最新结果显示，在这些患者中，肿瘤周围免疫细胞中表达 LAG- 3 的患者对 relatlimab 和 Opdivo 组合疗法的客观缓解率 (objective response rate, ORR) 为 18%，而表达 LAG- 3 的肿瘤周围免疫细胞小于 1%的患者的 ORR 为 5%。这一结果确认了 LAG- 3 是一个有效靶点。同时，LAG-3/Opdivo 组合疗法的安全性与 Opdivo 单一疗法的安全性相似。

▲LAG- 3 膜蛋白和 LAG- 3 分泌蛋白（图片来源：《Nature Reviews | Immunology》）

“对于 LAG- 3 阳性的肿瘤来说，患者缓解率提高了 3 倍，”BMS 公司肿瘤学负责人 Fouad Namouni 博士说。这项研究的主要作者，意大利国家肿瘤研究所(Istituto Nazionale Tumori) 的 Paolo Ascierto 博士补充道：“这些结果表明 relatlimab 与 Opdivo 的组合对携带表达 LAG- 3 免疫细胞肿瘤的患者尤其有益。这一组合疗法的影响值得我们进一步研究。”

BMS 公司计划将 relatlimab 推进后期临床试验，该公司新资源开发负责人 Vicki Goodman 博士表示，relatlimab 的第一个适应症将为黑色素瘤。“在治疗黑色素瘤方面它显然具有抗癌活性，”她说。

参考资料：

[1] Bristol-Myers advances new LAG-3 drug relatlimab to fight PD-1 resistance

[2] Anti-LAG-3 (BMS-986016) in Combination with Opdivo (nivolumab) Showed Activity in Patients with Melanoma Who Were Relapsed or Refractory to Anti-PD-1/PD-L1 Therapy