众所周知，对于癌症病人来说，手术活检是一种很困难、痛苦并且昂贵的方法，尤其是当肿瘤出现在不容易接触到的位置的时候。而血液活检（blood biopsy）将克服许多这样的问题。

体内的细胞，包括肿瘤细胞，一旦死亡，就会定期将 DNA 片段排出到血液中。通过血液活检，临床医生从血液中提取出这种“无细胞”DNA，然后检测并综合分析来源自癌细胞的 DNA 片段。通过追踪这些从血液样本中得到的数据，医生可以监控癌症是否复发，病人对治疗的反应，以及其它临床上重要的特征。

来自麻省理工学院 Broad Institute、哈佛大学、麻省理工学院的 Koch 癌症综合研究学院、Dana-Farber 癌症研究所和麻省总医院的研究人员已经开发出一种精确的、可扩展的方法，这种方法可以监测血液样本中的癌症 DNA。这种从病人血液样本中检测和分析癌症 DNA 的方法有希望替代手术活检。这可以让医生可以实时追踪疾病和治疗的进展，并帮助研究人员了解肿瘤是如何抵抗治疗的。

Nature Communications 报道说，此研究小组发现，近 90% 的肿瘤的遗传特性可以使用血液样本来做全外显子组（whole-exome）测序。该方法可以有效地应用于 49% 的晚期癌症患者，这个数字很可能随着测序变得便宜而增大。这种侵入性较低的肿瘤采样方法提供了对癌症基因组测序的可能性，并且有一系列潜在的应用。

“我们最终希望可以使用血液活检来彻底地找到并且可以描述肿瘤的最小残余，”Viktor Adalsteinsson 解释道。他是该论文的共同第一作者，也是 Broad 研究所的组长、整个血液活检小组的领导者，“而且，随着肿瘤往更高级阶段发展（发展抵抗性或转移性），我们可能会获得决定哪一种疗法更适合病人的关键时间点。”

血液活检的研究和发展在学术届和产业界很受欢迎，但是随着全外显子组测序的发展，由 Adalsteinsson 和同事 Gavin Ha、Sam Freeman、Matthew Meyerson、j . Christopher Love 和 Gad Getz 领导的团队正在以一个新的、创新的方向来研究这个领域。

目前，从 DNA 片段中提取出一个完整的外显子（exome）需要血液样本中有至少 10% 的肿瘤 DNA。但是血液中的肿瘤 DNA 的比例因人而异。由于这种差异，在尝试全外显子组测序之前，该团队首先需要一种无偏方法来检测和测量癌症 DNA 水平。

另一个问题是，在整个领域中，许多血液活检方法通过筛选已知癌症相关的基因的突变来检测肿瘤的 DNA，但这种靶向性的测序在癌症没有这些特定的基因突变的情况下会错过此疾病。

该论文另一个第一作者 Ha 是一名来自 Broad 研究所和 Dana-Farber 癌症研究所的博士后。他领导开发了一种名为 ichorCNA 的工具。该工具可以分析在癌症基因组中普遍存在的 DNA 片段突变模式，以此发现有已知或者未知突变的癌症。Ha 专注于检测比起健康细胞，在肿瘤细胞中有异常数量的 DNA 片段。

该研究小组对 Dana-Farber 癌症研究所的 520 例有转移性乳腺癌或前列腺癌的患者的 1439 例血液样本用 ichorCNA 进行了测试并且做了改进。

使用这种方法，研究人员发现，在 33%到 49%的转移性乳腺癌和前列腺癌患者中，无论是进行一个还是多个血样检查，肿瘤 DNA 在血液中占大于 10%。这足以证明无细胞 DNA 的全外显子组测序的可行性。

然后，为了确定这种无细胞肿瘤 DNA 的测序是否能像组织活检一样对癌症遗传学有同样的准确性，该研究小组比较了 41 名患者的从无细胞 DNA 全外显子基因组测序以及从肿瘤手术活检中获得的数据。他们发现，从血液全外显子测序和从组织活检获得的基因数据在许多遗传特征上都有明显的匹配，比如说克隆体细胞突变（88% 匹配）和拷贝数改变（80% 匹配）。

这些结果证明了从血液样本做无细胞 DNA 全外显子测序的可能性，这可以作为许多有转移性肿瘤的患者的活检的潜在替代物。

“研究表明，我们从血液中获得癌症全外显子组的信息跟肿瘤活检的结果一致。而这个方法可以在更多的有转移性癌症的病人中实施。”Adalsteinsson 说道。在加入 Broad 研究所之前，他曾是 Love 的实验室的一名博士后。“这表明，我们可以对有转移性癌症的患者进行血液活检，以此大规模描述疾病基因组的特征。”

“它让我们看到了许多我们以前不能做的研究的可行性，”Getz 补充道。他是麻省总医院癌症中心和病理学系的病理学和生物信息学副教授，同时也是 Broad 癌症基因组计算分析小组的成员和主任。“这项技术将使我们能够追踪癌症的动态，了解药物耐药性的演变，或转移状态的发展，而这些是这是通过手术活检无法实现的。”

这项新的研究改进了血液活检的分析步骤，并允许其在扩大规模下进行。研究人员正在积极地将他们的工作应用到成千上万的转移性癌症患者身上，而那些患者本身可能并不会去做肿瘤活检。

“通过这项研究，我们现在有了一个框架。这个框架可以精确地测量和质量控制血浆中的肿瘤 DNA，使血液活检的基因组分析具有很高的技术准确性，”Meyerson 说道。他是 Broad 成员以及 Dana-Farber 癌症研究所、哈佛医学院的病理学教授。

在这个团队成功的背后，ichorCNA 和随后的无细胞 DNA 全外显子测序已被纳入与 Broad 研究所基因组平台合作项目之一，以使从血液样本中得到的转移性和耐药肿瘤的数据得到综合分析。这一方法也被纳入到 Broad“直接到患者”（direct-to-patient）的项目中。该项目包括从转移性乳腺癌患者中收集唾液和组织样本，以及新加入的血液样本，来做 DNA 测序，以此进一步研究治疗方法。同样，在血管肉瘤（Angiosarcoma）项目和即将开始的转移性前列腺癌项目中，相关人员也在努力把血液活检列入研究方法之一。

“我们很兴奋可以使用血液活检了解转移性乳腺癌，它的耐药性，和其肿瘤进化，并且可以实时追踪转移状态。这对患者，尤其是对可能没有可用的转移性活检组织的患者很有帮助。”Nikhil Wagle 说道。他是 Broad 研究所成员，也是 Dana-Farber 癌症研究所精密医学中心以及转移性乳腺癌项目的领导者。“根据血液活检小组的最新成果，很明显，这项技术已经可以纳入转移性乳腺癌项目中。”

这种进行大规模血液活检的方法可以让研究人员和临床医生很容易地得到癌症基因组。这对医生监测治疗反应、观察复发等等有深远的影响。经常性地和非侵入性地监测癌症及其治疗的能力可以改变临床试验，提高临床医生对转移性癌症的理解，并有可能增加运用高质量的精确医学方法的可行性。

“使用无细胞 DNA 来追踪癌症并不是一个新想法，但我们正在开发一些可以了解如何更好地为这些类型的分析提供合适的材料的工具，并且我们正在以一种可以全面研究基因组的方式进行实验，”Love 说。“为了确保这项技术每年对成千上万的病人和样本都具有高性价比和可批量化，我们已经建立了质量指标。”

这项研究由 Gerstner Family Foundation，Janssen Pharmaceuticals,Inc . 和 National Cancer Institute 的 Koch 研究所帮助基金资助。