改装免疫细胞，使其识别、消灭癌细胞——这是CAR-T免疫疗法的核心，但容易引发细胞因子释放综合征等风险。现在，科学家们提出新招：组装非免疫细胞，使其模拟T细胞的能力，来识别、攻击癌细胞。

图片来源：The Scientist

11月13日，《Nature Chemical Biology》期刊发表了一篇题为“Nonimmune cells equipped with T-cell-receptor–like signaling for cancer cell ablation”的文章，揭示了一种基于合成生物学原理组装“非免疫细胞”的新尝试，使其能够模拟T细胞的能力识别和攻击癌细胞。

团队负责人、苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的生物技术和工程系教授Martin Fussenegger说：“借助这一成果，即便是柔然的脂肪干细胞，也可以成为抗癌的主力军。”此前，他们已经在两种干细胞系上成功验证这一构象，并在体外有效消灭乳腺癌细胞。

1 抗癌新思路

这项研究中，苏黎世联邦理工学院的科学家们以非免疫细胞（HEK-293T细胞、间充质干细胞）为模型，研发了一种依赖于细胞接触感应的信号“工具”。当将这一工具组装到非免疫细胞上，一旦它们接触到靶细胞，会引发一系列反应，最终实现抗癌的终极目标。

这一“工具”的核心在于白细胞介素级联反应，它的触动开关由位于非免疫细胞表面的跨膜信号抑制蛋白控制。一旦开启连锁反应，非免疫细胞会表达一种活化前药的特定酶（复合体），从而激活抗癌药物攻击肿瘤细胞。

合成T细胞工作演示图（图片来源：ETH Zurich）

2 组装非免疫细胞

研究团队将改装的非免疫细胞称为“合成T细胞”。具体而言，它有三个关键成分：

1）细胞膜外突出的信号抑制蛋白，类似于“触角”。当合成的T细胞朝着目标细胞靠近时，触角蛋白会弯曲，抑制信号会阻断，从而打开级联反应的“开关”，促进分子复合体的产生。

2）镶嵌于细胞膜中的特殊抗体，负责特异性感知癌细胞表面的抗原，并与之结合、锁定目标。

3）细胞内合成特殊分子复合体的基因网络。分子复合体头部类似于一个“子弹头”，用于穿透细胞膜，从非免疫细胞移动进入癌细胞内部，并与细胞内负责激活抗癌前体药物的转化分子结合。

这些抗癌前体药物是人为添加的——癌细胞、非免疫细胞会吸收它们，胞内转化分子负责将其催化成活性药物。

一旦合成T细胞完成本职工作，无论在什么时候它都会触动一个“爆炸程序”引爆癌细胞，从而促使活性物质释放并摧毁周围其他的细胞，包括合成T细胞和肿瘤细胞（当然，它是最主要的）。这一区域被称为合成T细胞的“死亡地带”。

HEK- 293T传感器和表达HER2的HEK细胞（红色，左下角），品红染料（左上角）会标记像触角一样的细胞膜蛋白，青色（右上角）标记的是抗原识别蛋白的位置。这一蛋白会在细胞与细胞接触表面聚集。右下角是旁边三幅图的合并版本。（图片来源：RYOSUKE KOJIMA）

3 创新和未知

这一研究的创新性在于基于信号级联反应实现抗癌目的，它可以拓宽癌症疗法的适用范围。这些合成的T细胞完全独立于人体的免疫系统，可以在早期发现并消灭转移性癌细胞，从而有望避免传统抗癌疗法的潜在风险。

Fussenegger团队计划在啮齿类动物模型上验证这一实验室成果。这一成果唯一的局限性是它依赖于表达必要成分的非免疫细胞。而且，相比于非免疫细胞，免疫细胞找到肿瘤细胞的概率更大。所以，作为一种治疗方法，这一新疗法的有效率能达到多少？目前并不确定。但是作为合成生物学，这是相当精妙的成果。

原标题：CAR-T有风险？那试试组装非免疫细胞的抗癌新招！

参考资料：1）Cancer Immunotherapies May Deploy Nonimmune Cells Engineered to a "T"

2）Researchers Build a Cancer Immunotherapy Without Immune Cells