免疫系统的冲锋勇士 ——NK 细胞
自然杀伤（NK）细胞作为人体免疫系统中的一类关键免疫细胞，因其含有胞浆颗粒，故而也被称作大颗粒淋巴细胞。NK 细胞是介导抗肿瘤和抗病毒反应的主要先天淋巴细胞亚群，具备广阔的临床应用前景。
NK 细胞不表达多态性克隆型受体，而是通过抑制性受体（如杀伤细胞免疫球蛋白样受体和 Ly49）来实现发育、成熟，并识别 “自身” 与 “非自身”。其在病毒感染的早期阶段发挥作用，之后由 T 细胞介导杀死受感染的细胞。NK 细胞不具备抗原特异性受体，而是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）以及激活受体介导的杀伤作用（例如 NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46 等）来杀灭病毒感染的细胞。NK 细胞主要通过识别靶细胞上组织相容性复合体（MHC）1 类表达的缺失来发挥作用，这种情况通常出现在肿瘤细胞或胞内感染的细胞上。
NK 细胞最初在 20 世纪 60 年代被发现，当时是一种尚未明确表征的先天淋巴细胞群，能够在无需事先刺激的情况下杀伤肿瘤细胞。这种 “天然” 的细胞毒性抗肿瘤能力赋予了它与其功能一致的名称 —— 自然杀伤（NK）细胞。迄今为止，我们已知 NK 细胞主要在骨髓（BM）中发育，此外也可能在成熟的次级淋巴组织中发育。在人体中，NK 细胞占循环淋巴细胞的 5% - 20%。在近交系实验小鼠的脾脏和骨髓中，淋巴细胞中的 NK 细胞含量约为 2% - 5%，是野生小鼠的两倍，这也反映出 NK 细胞的重要性。
在小鼠中，NK 细胞在特定的骨髓微环境中发育。造血微环境通常位于靠近窦状隙血管的血管周区域。在这里，造血干细胞（HSCs）分化为所有的白细胞和红细胞，其中一个分支构成共同淋巴祖细胞（CLP）。CLP 产生 Pro - B、Pre - T、先天淋巴细胞（ILC）、淋巴组织诱导细胞和 NK 细胞。在此过程中，NK 细胞历经各个阶段发育成长，其发育阶段可通过不同的表面标志物表达进行识别。
终末成熟的 NK 细胞可依据 CD43（Leukosialin）和 CD11b（Mac - 1）的表达来鉴定。Ly49 受体的表达也是 NK 细胞成熟（E 阶段）的标志。在 C57BL/6 小鼠中，这些抑制性或激活性的 Ly49 分别包括 Ly49A、Ly49C/I、Ly49G 或 Ly49D 以及 Ly49H。杀伤细胞凝集素样受体 G1（KLRG1）表达后，成熟 NK 细胞至少有部分迁移到了次级淋巴器官（F 阶段）中。虽然所有这些 NK 细胞都可被认为是成熟的，但并非所有 NK 细胞都具备相同的功能，其在细胞毒性、细胞因子分泌等方面存在一定差异。
在人体中，NK 细胞已被证实可在骨髓和次级淋巴器官（例如淋巴结）中成熟。虽然人 NK 细胞也源于 CLP，但与小鼠相比，目前对于人 NK 细胞发育不同阶段的特征仍需进一步研究。在近期的研究中，研究人员根据骨髓和淋巴结的发育总结了人 NK 细胞发育的六个不同阶段。
NK 细胞 “教育” 是指 NK 细胞表达的抑制性受体与特定 MHC - 1 分子相互作用，从而获得免疫应答能力，使得 NK 细胞能够对受损或受感染的细胞做出反应。在人体中，这些抑制性受体是 KIR；在小鼠中则是 Ly49。有趣的是，Ly49 和 KIR 受体家族独立进化，但在功能上是直系同源的。尽管两者存在明显的遗传和结构差异，但 Ly49 和 KIR 家族的抑制性受体表现出极为相似的免疫作用。
能够表达自身 MHC 分子抑制性受体的 NK 细胞被认为是 “受过教育的”，并且它们的效应器功能可以被靶细胞上的 MHC 相容性分子抑制。相反，不表达自身 MHC 抑制性受体的 NK 细胞被认为是 “未受过教育的”，因此它们的效应器功能不会被靶细胞上的 MHC 相容性分子抑制。尽管如此，对于 “受过教育的” NK 细胞而言，其效应器功能（例如杀伤功能）的受体激活阈值较低。相比之下，“未受过教育的” NK 细胞需要更高水平的正信号传导来发挥其效应器功能。总的来说，“受过教育的” NK 细胞反应性更强、更及时，而 “未受过教育的” NK 细胞可能反应低下。
NK 细胞的细胞溶解功能可通过多种过程启动，包括脱颗粒过程和结合死亡受体，这对于清除患病和功能失调的细胞至关重要。其次，NK 细胞可以响应激活受体刺激以及炎症因子诱导的激活信号而产生多种细胞炎症因子。这些 NK 细胞效应功能是免疫反应的重要组成部分，也是 NK 细胞介导保护性免疫的主要机制。
NK 细胞的细胞毒性主要分为三个过程：
自然杀伤细胞可有效产生促炎和免疫抑制细胞因子。然而，细胞炎症因子的释放与细胞毒性颗粒的分泌不同。尽管 NK 细胞可以根据炎症环境产生多种细胞因子，但 NK 细胞主要产生 Th1 型细胞因子（如 IFNg、TNF 和 GM - CSF），对邻近的免疫细胞有额外的影响。因此，NK 细胞不仅对靶细胞有直接影响，而且对其他免疫细胞也有直接影响。
在小鼠中，通常使用 CD27 和 CD11b 作为从外周分离的 NK 细胞的成熟标志物。基于这两个标志物，NK 细胞的成熟经历了四个阶段：从 CD27 + CD11b - 双阴性到 CD27 - CD11b + 双阳性。在这四个阶段中，CD27 + CD11b - 细胞增殖能力更强，但 CD27 - CD11b + 细胞具有更高的 NK 细胞毒性能力。
在人体中，识别 NK 细胞亚群的一个常见标志物是 CD56。NK 细胞可以分为 CD56bright 和 CD56dim NK 细胞。CD56dim NK 细胞主要存在于外周血中，具有强大的细胞毒性功能。相比之下，CD56bright NK 细胞在外周血中数量较少，主要存在于淋巴器官中，细胞溶解功能较差。CD56bright NK 细胞能够产生丰富的细胞因子，但在激活前仅具有微弱的细胞毒性。
NK 细胞不表达多态性克隆型受体，而是通过抑制性受体（如杀伤细胞免疫球蛋白样受体和 Ly49）来实现发育、成熟，并识别 “自身” 与 “非自身”。其在病毒感染的早期阶段发挥作用，之后由 T 细胞介导杀死受感染的细胞。NK 细胞不具备抗原特异性受体，而是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）以及激活受体介导的杀伤作用（例如 NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46 等）来杀灭病毒感染的细胞。NK 细胞主要通过识别靶细胞上组织相容性复合体（MHC）1 类表达的缺失来发挥作用，这种情况通常出现在肿瘤细胞或胞内感染的细胞上。
一、NK 细胞起源
NK 细胞最初在 20 世纪 60 年代被发现，当时是一种尚未明确表征的先天淋巴细胞群，能够在无需事先刺激的情况下杀伤肿瘤细胞。这种 “天然” 的细胞毒性抗肿瘤能力赋予了它与其功能一致的名称 —— 自然杀伤（NK）细胞。迄今为止，我们已知 NK 细胞主要在骨髓（BM）中发育，此外也可能在成熟的次级淋巴组织中发育。在人体中，NK 细胞占循环淋巴细胞的 5% - 20%。在近交系实验小鼠的脾脏和骨髓中，淋巴细胞中的 NK 细胞含量约为 2% - 5%，是野生小鼠的两倍，这也反映出 NK 细胞的重要性。
二、NK 细胞发育
（一）小鼠中的 NK 细胞发育
在小鼠中，NK 细胞在特定的骨髓微环境中发育。造血微环境通常位于靠近窦状隙血管的血管周区域。在这里，造血干细胞（HSCs）分化为所有的白细胞和红细胞，其中一个分支构成共同淋巴祖细胞（CLP）。CLP 产生 Pro - B、Pre - T、先天淋巴细胞（ILC）、淋巴组织诱导细胞和 NK 细胞。在此过程中，NK 细胞历经各个阶段发育成长，其发育阶段可通过不同的表面标志物表达进行识别。
终末成熟的 NK 细胞可依据 CD43（Leukosialin）和 CD11b（Mac - 1）的表达来鉴定。Ly49 受体的表达也是 NK 细胞成熟（E 阶段）的标志。在 C57BL/6 小鼠中，这些抑制性或激活性的 Ly49 分别包括 Ly49A、Ly49C/I、Ly49G 或 Ly49D 以及 Ly49H。杀伤细胞凝集素样受体 G1（KLRG1）表达后，成熟 NK 细胞至少有部分迁移到了次级淋巴器官（F 阶段）中。虽然所有这些 NK 细胞都可被认为是成熟的，但并非所有 NK 细胞都具备相同的功能，其在细胞毒性、细胞因子分泌等方面存在一定差异。
（二）人体中的 NK 细胞发育
在人体中，NK 细胞已被证实可在骨髓和次级淋巴器官（例如淋巴结）中成熟。虽然人 NK 细胞也源于 CLP，但与小鼠相比，目前对于人 NK 细胞发育不同阶段的特征仍需进一步研究。在近期的研究中，研究人员根据骨髓和淋巴结的发育总结了人 NK 细胞发育的六个不同阶段。
三、NK 细胞 “教育”
NK 细胞 “教育” 是指 NK 细胞表达的抑制性受体与特定 MHC - 1 分子相互作用，从而获得免疫应答能力，使得 NK 细胞能够对受损或受感染的细胞做出反应。在人体中，这些抑制性受体是 KIR；在小鼠中则是 Ly49。有趣的是，Ly49 和 KIR 受体家族独立进化，但在功能上是直系同源的。尽管两者存在明显的遗传和结构差异，但 Ly49 和 KIR 家族的抑制性受体表现出极为相似的免疫作用。
能够表达自身 MHC 分子抑制性受体的 NK 细胞被认为是 “受过教育的”，并且它们的效应器功能可以被靶细胞上的 MHC 相容性分子抑制。相反，不表达自身 MHC 抑制性受体的 NK 细胞被认为是 “未受过教育的”，因此它们的效应器功能不会被靶细胞上的 MHC 相容性分子抑制。尽管如此，对于 “受过教育的” NK 细胞而言，其效应器功能（例如杀伤功能）的受体激活阈值较低。相比之下，“未受过教育的” NK 细胞需要更高水平的正信号传导来发挥其效应器功能。总的来说，“受过教育的” NK 细胞反应性更强、更及时，而 “未受过教育的” NK 细胞可能反应低下。
四、NK 细胞功能
NK 细胞的细胞溶解功能可通过多种过程启动，包括脱颗粒过程和结合死亡受体，这对于清除患病和功能失调的细胞至关重要。其次，NK 细胞可以响应激活受体刺激以及炎症因子诱导的激活信号而产生多种细胞炎症因子。这些 NK 细胞效应功能是免疫反应的重要组成部分，也是 NK 细胞介导保护性免疫的主要机制。
NK 细胞的细胞毒性主要分为三个过程：
- （1）靶细胞识别；
- （2）靶细胞结合和免疫突触（IS）形成；
- （3）NK 细胞诱导的靶细胞死亡。
自然杀伤细胞可有效产生促炎和免疫抑制细胞因子。然而，细胞炎症因子的释放与细胞毒性颗粒的分泌不同。尽管 NK 细胞可以根据炎症环境产生多种细胞因子，但 NK 细胞主要产生 Th1 型细胞因子（如 IFNg、TNF 和 GM - CSF），对邻近的免疫细胞有额外的影响。因此，NK 细胞不仅对靶细胞有直接影响，而且对其他免疫细胞也有直接影响。
在小鼠中，通常使用 CD27 和 CD11b 作为从外周分离的 NK 细胞的成熟标志物。基于这两个标志物，NK 细胞的成熟经历了四个阶段：从 CD27 + CD11b - 双阴性到 CD27 - CD11b + 双阳性。在这四个阶段中，CD27 + CD11b - 细胞增殖能力更强，但 CD27 - CD11b + 细胞具有更高的 NK 细胞毒性能力。
在人体中，识别 NK 细胞亚群的一个常见标志物是 CD56。NK 细胞可以分为 CD56bright 和 CD56dim NK 细胞。CD56dim NK 细胞主要存在于外周血中，具有强大的细胞毒性功能。相比之下，CD56bright NK 细胞在外周血中数量较少，主要存在于淋巴器官中，细胞溶解功能较差。CD56bright NK 细胞能够产生丰富的细胞因子，但在激活前仅具有微弱的细胞毒性。