NK 细胞：肿瘤免疫治疗中的可塑力量
前言：
自然杀伤（NK）细胞在人类免疫的各个方面都起着至关重要的作用，其通过直接细胞毒性或协调更广泛的免疫反应来发挥效能。NK 细胞能够利用自身固有的细胞毒性直接靶向并裂解肿瘤细胞，此外，某些 NK 细胞亚群还能介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），这是多种抗体药物发挥功能的基础。
然而，众多研究表明，NK 细胞具有极大的可塑性，可响应外部信号改变其功能和表型。某些 NK 细胞亚群还显示出促进肿瘤微环境中血管生成、驱动炎症以及免疫逃避的作用。迄今为止，驱动肿瘤浸润 NK 细胞获得促肿瘤或抗肿瘤功能的信号尚不明晰。因此，理解肿瘤微环境（TME）中 NK 细胞可塑性如何影响 NK 细胞反应至关重要，洞悉 NK 细胞可塑性背后的机制或许有助于提升当前及未来基于 NK 细胞免疫治疗的疗效。
NK 细胞是首个被鉴定的先天性淋巴细胞（ILC）亚型，能对病毒感染和 / 或转化的细胞产生多种效应器功能，主要包括细胞杀伤和产生促炎细胞因子。NK 细胞与其他 ILC 家族成员（1 型 ILC（ILC1s）、ILC2s 和 ILC3s）以及 B 细胞和 T 细胞均起源于相同的淋巴祖细胞。NK 细胞的细胞毒性活性使其在功能上与 CD8+T 细胞最为相似，而 ILC1、ILC2 和 ILC3 群体的细胞因子生成模式则分别对应 CD4+T 细胞的 TH1、TH2 和 TH17 亚群。
NK 细胞有两个最为典型的亚群，即 CD56BrightCD16 - 和 CD56dimCD16 + 群体。CD56Bright 细胞在外周血中数量较少（循环中 90% 的 NK 细胞是 CD56dim），而组织中的 NK 细胞主要是 CD56Bright。CD56Bright NK 细胞是强有力的细胞因子产生者，除非受到促炎性细胞因子如 IL - 15 的刺激，否则细胞毒性较弱。与之相反，CD56dim NK 细胞群可介导对感染细胞和恶性细胞的连续杀伤，主要通过包含颗粒酶 B 和穿孔素的预先组装的溶细胞颗粒在免疫突触中的胞吐作用，最终诱导靶细胞凋亡。
除了这两种常规 NK 细胞亚群外，还描述了许多表型和转录独特的 NK 细胞群。这些不同的 NK 表型主要存在于特定组织微环境中的各种组织驻留 NK 细胞（trNK）群体。与循环中的 NK 细胞相比，trNK 亚群通常具有 CD56BrightEOMESHiTBETLo 表型。尽管具有 CD56Bright 表型，但 trNK 细胞在一些关键方面与循环 CD56Bright 细胞不同。首先，trNK 细胞表达循环细胞上通常不存在的组织驻留标记。此外，trNK 细胞通常对 CCR7 和 CD62L 呈阴性，而这是循环中 CD56Bright 细胞特征性表达的标记。在功能上，trNK 细胞通常细胞毒性较差，其促炎细胞因子的产生具有可变性。尽管已经报道了许多 trNK 亚群，但有两个 trNK 亚群经常被用于描述肿瘤浸润性 NK 细胞：蜕膜 NK（dNK）和 ieILC1s。
dNK 细胞是一种特殊的 trNK 亚群，在妊娠期间的母体基底蜕膜中被发现。在表型上，大多数 dNK 细胞为 CD56BrightCD16 - KIR+，而循环 CD56Bright 细胞为 KIR -。此外，dNK 细胞表达 TBET 和 EOME 以及一系列组织驻留标记，包括 CD9、CD49a 和 CD69。在生理学上，dNK 细胞通过滋养细胞侵袭和子宫内膜血管系统重塑对胎盘形成至关重要。dNK 细胞产生一系列促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PIGF）和血管生成素 - 2（Ang - 2）。此外，dNK 细胞还产生多种免疫调节细胞因子，如转化生长因子 β（TGF - β）、GM - CSF、IL - 8 和 IL - 10，但其细胞溶解性较差。因此，呈现出 dNK 样表型的肿瘤浸润 NK 细胞不太可能带来有益的疾病结果。
相反，ieILC1s 代表了 TME 中可能观察到的 trNK 表型的另一个极端。它最初在扁桃体和肠道上皮层内被发现，ieILC1s 的特征为 CD56+CD16 - CD127 - TBET+EOMES+。此外，ieILC1s 特征性表达 CXCR6 和驻留标记 CD49a、CD103、CD69。ieILC1s 的功能特征与 dNK 细胞形成鲜明对比。具体而言，ieILC1s 具有细胞毒性，能产生细胞溶解分子颗粒酶 B 和穿孔素。在用 IL - 15 或 IL - 18 刺激后，ieILC1s 可产生与常规 NK（cNK）细胞相当水平的 IFN - γ。最近的一项研究发现，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的肿瘤浸润 ieILC1 样细胞具有强大的抗肿瘤功能。
在许多不同的肿瘤类型中，观察到了具有独特表型和功能特性的肿瘤浸润 NK 细胞。这些肿瘤特异性 NK 细胞的特性与健康个体中发现的某些 trNK 群体具有显著相似性。
例如，不同的研究小组描述了肿瘤组织中的 dNK 样细胞。这些细胞与 dNK 一样具有 CD56Bright 表型，且促炎症和细胞溶解能力降低，最重要的是能产生促血管生成因子。事实上，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中已观察到 dNK 样细胞，体外试验表明，这些 dNK 类细胞可诱导毛细血管样结构的形成。此外，在浸润性肾细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和肺腺癌中也发现了类似的 dNK 样细胞。
鉴于这些细胞的促血管生成特性，dNK 样表型细胞的富集可能与患者预后呈负相关。
除了 dNK 样表型外，一些研究报告了具有 trNK 样特性但抗肿瘤功能增强的肿瘤浸润 NK 细胞。这些细胞被描述为 ieILC1 样细胞，因为它们与健康人的 ieILC1 细胞相似。在人类癌症中，已报告在结直肠和肺肿瘤组织中存在 ieILC1s。这些 ieILC1 细胞表达高水平的细胞毒性和促炎基因。随后的体外试验显示，它们对 HNSCC 肿瘤细胞具有强大的细胞溶解活性。
除了细胞毒性 ieILC1 群体外，研究还报道了功能失调的 NK 细胞亚群。分析表明肿瘤浸润 NK 细胞可以沿着两条不同的路径进行变化。其中一种产生 ieILC1 表型和细胞毒性，而另一种则导致功能失调表型。然而，究竟是什么决定了这些肿瘤浸润 NK 细胞发生这样的变化仍有待发现。
TME 内 NK 细胞可塑性的控制因素是一个对基于 NK 细胞免疫疗法至关重要的问题。它可用于促进肿瘤浸润 NK 细胞向抗肿瘤表型转化，并减少向促肿瘤表型转化的可能性。
已经证实，TGF - β 负责向淋巴细胞传递组织驻留特征，NK 细胞以及其他先天性和适应性免疫亚群也是如此。例如，用 TGF - β 刺激 cNK 细胞可快速获得组织驻留标记。在生理条件下，肝源性 TGF - β 对于维持肝脏 NK 表型非常重要。类似地，在妊娠期间的蜕膜中也发现了 TGF - β，对于建立 dNK 表型至关重要。TGF - β 存在于各种癌症实体中，多个研究现已证明，TGF - β 信号是获得 trNK 表型的关键驱动因素。
除了 TGF - β 外，TME 中富含的其他可溶性免疫调节分子，例如吲哚胺 - 2,3 - 双加氧酶（IDO）、炎症介质前列腺素 E2 和糖蛋白 glycodelin 也会影响 NK 细胞表型。有研究表明，IDO 水平与 NK 细胞细胞毒性的丧失有关。类似地，TME 中的肿瘤衍生前列腺素 E2 特异性调节 NK 功能，从而干扰更广泛的抗肿瘤免疫应答。最有趣的是观察到 glycodelin 刺激可诱导外周血 CD56Bright 细胞向 dNK 样表型的变化，经 Glycodelin 处理的 CD56Bright 细胞上调 dNK 标记物 CD9 和 CD49a，最重要的是产生促血管生成介质 VEGF。这些效应仅在 CD56Bright 细胞中观察到。
TME 中的 ieILC1s 是肿瘤浸润 NK 细胞表型，保留了抗肿瘤细胞毒性。有趣的是，ieILC1s 已被证明对 IL - 15 信号高度敏感。用人 NK 细胞进行的体外试验显示，IL - 15 对于 ieILC1 样细胞的生成非常重要。除了 IL - 15 外，TME 中还存在多种其他因子，可调节 NK 功能使其具有抗肿瘤表型。此外，TME 富含损伤相关分子模式（DAMP），NK 细胞本身可以通过 toll 样受体家族直接对各种 DAMP 作出反应。因此，TME 内的 DAMP 可能会调节 NK 细胞功能，但这些信号如何调节 NK 细胞仍需要进一步研究。
总之，肿瘤浸润 NK 细胞的命运决定可能是多种分泌和膜结合因子之间的复杂相互作用。也有可能是，促肿瘤或抗肿瘤表型的可塑性取决于刺激和抑制信号之间平衡的变化。然而，几乎没有观测或实验证据来证明这一假设。因此，迫切需要进一步研究以确定 TME 信号与肿瘤浸润 NK 细胞的最终表型之间的精确关系。
免疫耗竭是一种在 T 细胞生物学背景下被表征和广泛研究的现象。免疫耗竭的关键标志包括细胞毒性 / 细胞因子产生的减少以及免疫抑制受体的上调。
事实上，肿瘤浸润的 NK 细胞经常被观察到具有降低的细胞溶解和细胞因子分泌能力。此外，发现来自各种癌症实体的肿瘤浸润 NK 细胞上调抑制性受体，如 PD - 1 和 TIM - 3。与健康对照或瘤周样品相比，肝癌患者肿瘤浸润 NK 细胞中抑制性 NK 受体 NKG2A 增加。总的来说，这些观察结果与免疫耗竭的定义一致。
NK 细胞可塑性和耗竭的关系是该领域尚未解决的问题。NK 细胞耗竭的表型与 trNK 表型有实质性重叠。此外，类似于 NK 细胞可塑性，TME 中升高的免疫抑制分子与耗竭密切相关。因此，功能失调的 trNK 表型可能反映耗竭状态。
近年来，通过体内内源性 NK 功能的调节或通过外源过继性 NK 细胞治疗，NK 细胞免疫疗法正处于癌症治疗发展的前沿。多项临床试验已经证明了各种 NK 细胞免疫疗法的临床潜力。然而，NK 细胞是高度可塑性的群体，它们在进入 TME 时会受到多种免疫抑制剂和免疫调节剂的影响。在这种情况下，NK 细胞可塑性有可能将有效的抗肿瘤亚群推向可能有害的表型。因此，基于 NK 细胞的免疫治疗需要考虑 NK 细胞的固有可塑性，设计最优的策略以促进有效表型或限制向有害表型转变。
针对 TGF - β 信号传导是一种有效的靶向途径。一种常见的方法是对 NK 细胞进行基因修饰，使其表达负调节 TGF - β 受体，从而使 NK 细胞对 TGF - β 介导的信号传导产生抗性。这些 TGF - β 抗性 NK 细胞在体外和体内均显示出较高的抗肿瘤活性。一些临床试验正在以更有限的方式评估靶向 TGF - β 途径的有效性和安全性（NCT04991870 和 NCT05040568）。
与阻断抑制信号不同，一些研究旨在增加 NK 细胞中的刺激信号传导。常见的例子是靶向 IL - 15 途径的方法，这是一个非常有吸引力的治疗靶点。体外表达 IL - 15 的抗 CD19 CAR - NK 细胞显示出体外有效杀伤靶细胞的能力，并延长了体内存活时间。
在生理学上，NK 细胞既可以作为调节者协调组织重塑、诱导免疫耐受，也可以作为对抗感染和疾病的第一线防御者。因此，NK 细胞被认为具有很强的功能和表型可塑性，能够响应环境变化，显著改变其行为和特性。在肿瘤组织中，已观察到 NK 细胞具有促肿瘤和抗肿瘤的不同表型。
然而，TME 内 NK 细胞可塑性的驱动因素尚不清楚。尽管已经确定了一些作用于肿瘤浸润性 NK 细胞并促进某些表型的关键因素，但决定 NK 细胞命运转变的精确信号仍有待确定。因此，有必要进一步深刻理解 TME 中 NK 细胞的可塑性，这有助于设计新的改进策略，以增强基于 NK 细胞的免疫治疗方法。
自然杀伤（NK）细胞在人类免疫的各个方面都起着至关重要的作用，其通过直接细胞毒性或协调更广泛的免疫反应来发挥效能。NK 细胞能够利用自身固有的细胞毒性直接靶向并裂解肿瘤细胞，此外，某些 NK 细胞亚群还能介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），这是多种抗体药物发挥功能的基础。
然而，众多研究表明，NK 细胞具有极大的可塑性，可响应外部信号改变其功能和表型。某些 NK 细胞亚群还显示出促进肿瘤微环境中血管生成、驱动炎症以及免疫逃避的作用。迄今为止，驱动肿瘤浸润 NK 细胞获得促肿瘤或抗肿瘤功能的信号尚不明晰。因此，理解肿瘤微环境（TME）中 NK 细胞可塑性如何影响 NK 细胞反应至关重要，洞悉 NK 细胞可塑性背后的机制或许有助于提升当前及未来基于 NK 细胞免疫治疗的疗效。
一、NK 细胞的表型和功能
NK 细胞是首个被鉴定的先天性淋巴细胞（ILC）亚型，能对病毒感染和 / 或转化的细胞产生多种效应器功能，主要包括细胞杀伤和产生促炎细胞因子。NK 细胞与其他 ILC 家族成员（1 型 ILC（ILC1s）、ILC2s 和 ILC3s）以及 B 细胞和 T 细胞均起源于相同的淋巴祖细胞。NK 细胞的细胞毒性活性使其在功能上与 CD8+T 细胞最为相似，而 ILC1、ILC2 和 ILC3 群体的细胞因子生成模式则分别对应 CD4+T 细胞的 TH1、TH2 和 TH17 亚群。
NK 细胞有两个最为典型的亚群，即 CD56BrightCD16 - 和 CD56dimCD16 + 群体。CD56Bright 细胞在外周血中数量较少（循环中 90% 的 NK 细胞是 CD56dim），而组织中的 NK 细胞主要是 CD56Bright。CD56Bright NK 细胞是强有力的细胞因子产生者，除非受到促炎性细胞因子如 IL - 15 的刺激，否则细胞毒性较弱。与之相反，CD56dim NK 细胞群可介导对感染细胞和恶性细胞的连续杀伤，主要通过包含颗粒酶 B 和穿孔素的预先组装的溶细胞颗粒在免疫突触中的胞吐作用，最终诱导靶细胞凋亡。
除了这两种常规 NK 细胞亚群外，还描述了许多表型和转录独特的 NK 细胞群。这些不同的 NK 表型主要存在于特定组织微环境中的各种组织驻留 NK 细胞（trNK）群体。与循环中的 NK 细胞相比，trNK 亚群通常具有 CD56BrightEOMESHiTBETLo 表型。尽管具有 CD56Bright 表型，但 trNK 细胞在一些关键方面与循环 CD56Bright 细胞不同。首先，trNK 细胞表达循环细胞上通常不存在的组织驻留标记。此外，trNK 细胞通常对 CCR7 和 CD62L 呈阴性，而这是循环中 CD56Bright 细胞特征性表达的标记。在功能上，trNK 细胞通常细胞毒性较差，其促炎细胞因子的产生具有可变性。尽管已经报道了许多 trNK 亚群，但有两个 trNK 亚群经常被用于描述肿瘤浸润性 NK 细胞：蜕膜 NK（dNK）和 ieILC1s。
dNK 细胞是一种特殊的 trNK 亚群，在妊娠期间的母体基底蜕膜中被发现。在表型上，大多数 dNK 细胞为 CD56BrightCD16 - KIR+，而循环 CD56Bright 细胞为 KIR -。此外，dNK 细胞表达 TBET 和 EOME 以及一系列组织驻留标记，包括 CD9、CD49a 和 CD69。在生理学上，dNK 细胞通过滋养细胞侵袭和子宫内膜血管系统重塑对胎盘形成至关重要。dNK 细胞产生一系列促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PIGF）和血管生成素 - 2（Ang - 2）。此外，dNK 细胞还产生多种免疫调节细胞因子，如转化生长因子 β（TGF - β）、GM - CSF、IL - 8 和 IL - 10，但其细胞溶解性较差。因此，呈现出 dNK 样表型的肿瘤浸润 NK 细胞不太可能带来有益的疾病结果。
相反，ieILC1s 代表了 TME 中可能观察到的 trNK 表型的另一个极端。它最初在扁桃体和肠道上皮层内被发现，ieILC1s 的特征为 CD56+CD16 - CD127 - TBET+EOMES+。此外，ieILC1s 特征性表达 CXCR6 和驻留标记 CD49a、CD103、CD69。ieILC1s 的功能特征与 dNK 细胞形成鲜明对比。具体而言，ieILC1s 具有细胞毒性，能产生细胞溶解分子颗粒酶 B 和穿孔素。在用 IL - 15 或 IL - 18 刺激后，ieILC1s 可产生与常规 NK（cNK）细胞相当水平的 IFN - γ。最近的一项研究发现，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的肿瘤浸润 ieILC1 样细胞具有强大的抗肿瘤功能。
二、NK 细胞在癌症中的可塑性
在许多不同的肿瘤类型中，观察到了具有独特表型和功能特性的肿瘤浸润 NK 细胞。这些肿瘤特异性 NK 细胞的特性与健康个体中发现的某些 trNK 群体具有显著相似性。
例如，不同的研究小组描述了肿瘤组织中的 dNK 样细胞。这些细胞与 dNK 一样具有 CD56Bright 表型，且促炎症和细胞溶解能力降低，最重要的是能产生促血管生成因子。事实上，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中已观察到 dNK 样细胞，体外试验表明，这些 dNK 类细胞可诱导毛细血管样结构的形成。此外，在浸润性肾细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和肺腺癌中也发现了类似的 dNK 样细胞。
鉴于这些细胞的促血管生成特性，dNK 样表型细胞的富集可能与患者预后呈负相关。
除了 dNK 样表型外，一些研究报告了具有 trNK 样特性但抗肿瘤功能增强的肿瘤浸润 NK 细胞。这些细胞被描述为 ieILC1 样细胞，因为它们与健康人的 ieILC1 细胞相似。在人类癌症中，已报告在结直肠和肺肿瘤组织中存在 ieILC1s。这些 ieILC1 细胞表达高水平的细胞毒性和促炎基因。随后的体外试验显示，它们对 HNSCC 肿瘤细胞具有强大的细胞溶解活性。
除了细胞毒性 ieILC1 群体外，研究还报道了功能失调的 NK 细胞亚群。分析表明肿瘤浸润 NK 细胞可以沿着两条不同的路径进行变化。其中一种产生 ieILC1 表型和细胞毒性，而另一种则导致功能失调表型。然而，究竟是什么决定了这些肿瘤浸润 NK 细胞发生这样的变化仍有待发现。
三、NK 细胞可塑性的驱动因素
TME 内 NK 细胞可塑性的控制因素是一个对基于 NK 细胞免疫疗法至关重要的问题。它可用于促进肿瘤浸润 NK 细胞向抗肿瘤表型转化，并减少向促肿瘤表型转化的可能性。
已经证实，TGF - β 负责向淋巴细胞传递组织驻留特征，NK 细胞以及其他先天性和适应性免疫亚群也是如此。例如，用 TGF - β 刺激 cNK 细胞可快速获得组织驻留标记。在生理条件下，肝源性 TGF - β 对于维持肝脏 NK 表型非常重要。类似地，在妊娠期间的蜕膜中也发现了 TGF - β，对于建立 dNK 表型至关重要。TGF - β 存在于各种癌症实体中，多个研究现已证明，TGF - β 信号是获得 trNK 表型的关键驱动因素。
除了 TGF - β 外，TME 中富含的其他可溶性免疫调节分子，例如吲哚胺 - 2,3 - 双加氧酶（IDO）、炎症介质前列腺素 E2 和糖蛋白 glycodelin 也会影响 NK 细胞表型。有研究表明，IDO 水平与 NK 细胞细胞毒性的丧失有关。类似地，TME 中的肿瘤衍生前列腺素 E2 特异性调节 NK 功能，从而干扰更广泛的抗肿瘤免疫应答。最有趣的是观察到 glycodelin 刺激可诱导外周血 CD56Bright 细胞向 dNK 样表型的变化，经 Glycodelin 处理的 CD56Bright 细胞上调 dNK 标记物 CD9 和 CD49a，最重要的是产生促血管生成介质 VEGF。这些效应仅在 CD56Bright 细胞中观察到。
TME 中的 ieILC1s 是肿瘤浸润 NK 细胞表型，保留了抗肿瘤细胞毒性。有趣的是，ieILC1s 已被证明对 IL - 15 信号高度敏感。用人 NK 细胞进行的体外试验显示，IL - 15 对于 ieILC1 样细胞的生成非常重要。除了 IL - 15 外，TME 中还存在多种其他因子，可调节 NK 功能使其具有抗肿瘤表型。此外，TME 富含损伤相关分子模式（DAMP），NK 细胞本身可以通过 toll 样受体家族直接对各种 DAMP 作出反应。因此，TME 内的 DAMP 可能会调节 NK 细胞功能，但这些信号如何调节 NK 细胞仍需要进一步研究。
总之，肿瘤浸润 NK 细胞的命运决定可能是多种分泌和膜结合因子之间的复杂相互作用。也有可能是，促肿瘤或抗肿瘤表型的可塑性取决于刺激和抑制信号之间平衡的变化。然而，几乎没有观测或实验证据来证明这一假设。因此，迫切需要进一步研究以确定 TME 信号与肿瘤浸润 NK 细胞的最终表型之间的精确关系。
四、NK 细胞耗竭
免疫耗竭是一种在 T 细胞生物学背景下被表征和广泛研究的现象。免疫耗竭的关键标志包括细胞毒性 / 细胞因子产生的减少以及免疫抑制受体的上调。
事实上，肿瘤浸润的 NK 细胞经常被观察到具有降低的细胞溶解和细胞因子分泌能力。此外，发现来自各种癌症实体的肿瘤浸润 NK 细胞上调抑制性受体，如 PD - 1 和 TIM - 3。与健康对照或瘤周样品相比，肝癌患者肿瘤浸润 NK 细胞中抑制性 NK 受体 NKG2A 增加。总的来说，这些观察结果与免疫耗竭的定义一致。
NK 细胞可塑性和耗竭的关系是该领域尚未解决的问题。NK 细胞耗竭的表型与 trNK 表型有实质性重叠。此外，类似于 NK 细胞可塑性，TME 中升高的免疫抑制分子与耗竭密切相关。因此，功能失调的 trNK 表型可能反映耗竭状态。
五、NK 细胞可塑性在肿瘤免疫治疗中的意义
近年来，通过体内内源性 NK 功能的调节或通过外源过继性 NK 细胞治疗，NK 细胞免疫疗法正处于癌症治疗发展的前沿。多项临床试验已经证明了各种 NK 细胞免疫疗法的临床潜力。然而，NK 细胞是高度可塑性的群体，它们在进入 TME 时会受到多种免疫抑制剂和免疫调节剂的影响。在这种情况下，NK 细胞可塑性有可能将有效的抗肿瘤亚群推向可能有害的表型。因此，基于 NK 细胞的免疫治疗需要考虑 NK 细胞的固有可塑性，设计最优的策略以促进有效表型或限制向有害表型转变。
针对 TGF - β 信号传导是一种有效的靶向途径。一种常见的方法是对 NK 细胞进行基因修饰，使其表达负调节 TGF - β 受体，从而使 NK 细胞对 TGF - β 介导的信号传导产生抗性。这些 TGF - β 抗性 NK 细胞在体外和体内均显示出较高的抗肿瘤活性。一些临床试验正在以更有限的方式评估靶向 TGF - β 途径的有效性和安全性（NCT04991870 和 NCT05040568）。
与阻断抑制信号不同，一些研究旨在增加 NK 细胞中的刺激信号传导。常见的例子是靶向 IL - 15 途径的方法，这是一个非常有吸引力的治疗靶点。体外表达 IL - 15 的抗 CD19 CAR - NK 细胞显示出体外有效杀伤靶细胞的能力，并延长了体内存活时间。
六、小结
在生理学上，NK 细胞既可以作为调节者协调组织重塑、诱导免疫耐受，也可以作为对抗感染和疾病的第一线防御者。因此，NK 细胞被认为具有很强的功能和表型可塑性，能够响应环境变化，显著改变其行为和特性。在肿瘤组织中，已观察到 NK 细胞具有促肿瘤和抗肿瘤的不同表型。
然而，TME 内 NK 细胞可塑性的驱动因素尚不清楚。尽管已经确定了一些作用于肿瘤浸润性 NK 细胞并促进某些表型的关键因素，但决定 NK 细胞命运转变的精确信号仍有待确定。因此，有必要进一步深刻理解 TME 中 NK 细胞的可塑性，这有助于设计新的改进策略，以增强基于 NK 细胞的免疫治疗方法。